La cardiomyopathie n’est pas une maladie uniforme. Au contraire, les anomalies génétiques individuelles conduisent à l’insuffisance cardiaque de différentes manières, rapporte un consortium international dans La science.
Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui conduisent à l’insuffisance cardiaque chez les personnes atteintes de cardiomyopathie sont déterminés par la variante génétique spécifique que chaque patient porte, selon une recherche récemment publiée basée sur la première analyse unicellulaire complète des cellules cardiaques de cœurs sains et défaillants.
Les travaux, rapportés dans la revue La science, a été menée par 53 scientifiques de six pays d’Amérique du Nord, d’Europe et d’Asie.
L’étude montre que les compositions des types cellulaires et les profils d’activation des gènes changent en fonction des variants génétiques. Les chercheurs affirment que les résultats peuvent éclairer la conception de thérapies ciblées qui tiennent compte du défaut génétique sous-jacent de chaque patient responsable de sa forme particulière de cardiomyopathie.
Sommaire
L’équipe a étudié 880 000 cellules cardiaques uniques
L’examen des gènes activés dans environ 880 000 cellules individuelles provenant de 61 cœurs défaillants et de 18 cœurs de donneurs sains comme référence était une entreprise complexe qui nécessitait une équipe interdisciplinaire. Les organes ont été achetés par le Brigham and Woman’s Hospital de Boston, aux États-Unis, l’Université de l’Alberta au Canada, le Heart and Diabetes Center North Rhine-Westphalia à Bad Oeynhausen, l’Université de la Ruhr à Bochum en Allemagne et l’Imperial College de Londres, au Royaume-Uni.
Les principaux auteurs qui ont dirigé le projet sont Christine Seidman, professeur de médecine et de génétique à la Harvard Medical School et cardiologue au Brigham and Women’s Hospital; Jonathan Seidman, professeur de génétique à la Harvard Medical School ; Norbert Hübner, professeur de sciences cardiovasculaires et métaboliques au Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine de l’Association Helmholtz (MDC) et Charité – Universitätsmedizin Berlin ainsi que le Dr Gavin Oudit, Université d’Alberta, Canada ; Professeur Hendrik Milting, Heart and Diabetes Center NRW, Bad Oeynhausen, Ruhr University Bochum, Allemagne; Dr Matthias Heinig, Helmholtz Munich, Allemagne ; Dr Michela Noseda du National Heart and Lung Institute de l’Imperial College de Londres, Royaume-Uni et professeur Sarah Teichmann, Wellcome Sanger Institute de Cambridge, Royaume-Uni. Les premiers co-auteurs sont le Dr Daniel Reichart (Harvard), Eric Lindberg et le Dr Henrike Maatz (tous deux MDC).
Une maladie aux multiples causes
« Nous avons étudié les variantes de gènes pathogènes dans le tissu cardiaque au niveau de la cellule unique, ce qui nous a permis de cartographier avec précision comment des variantes pathogènes spécifiques entraînent un dysfonctionnement cardiaque », explique le co-auteur principal Norbert Hübner. « À notre connaissance, il s’agit de la première analyse de ce type réalisée dans le tissu cardiaque, et nous espérons que cette approche pourra être utilisée pour étudier d’autres types de maladies cardiaques génétiques. »
Les scientifiques ont précisément caractérisé les différentes mutations de chacun des cœurs et les ont comparées entre elles, ainsi qu’avec des cœurs sains et avec des cœurs dont les causes de dilatation et de dysfonctionnement étaient inconnues. Chaque type de cellule cardiaque et les nombreux sous-types ont été analysés un par un, en utilisant des méthodes de séquençage unicellulaire. Aucun laboratoire ne pouvait gérer à lui seul l’énorme quantité de données générées, mais une collaboration étroite entre des spécialistes de différentes disciplines a permis d’assembler une image cohérente de chaque pièce du puzzle. Cette étude fait également partie des efforts du consortium international Human Cell Atlas (HCA), qui vise à cartographier chaque type de cellule du corps humain comme base à la fois pour comprendre la santé humaine et pour diagnostiquer, surveiller et traiter les maladies.
« Seul ce niveau de résolution nous permet de voir que les cardiomyopathies ne déclenchent pas uniformément les mêmes voies pathologiques », explique la co-auteure principale Christine Seidman. « Au contraire, différentes mutations ont évoqué des réponses spécifiques et certaines réponses partagées qui conduisent à une insuffisance cardiaque. Ces réponses spécifiques au génotype indiquent des opportunités thérapeutiques qui peuvent éclairer le développement d’interventions ciblées avec précision », déclare Seidman.
Cellules hyperactives du tissu conjonctif
« Par exemple, nous avons découvert que la fibrose – la croissance anormale du tissu conjonctif – observée dans le DCM n’est pas causée par un nombre accru de fibroblastes dans le cœur », explique Matthias Heinig, qui a effectué des analyses informatiques. « Le nombre de ces cellules reste le même. Mais les cellules existantes deviennent plus actives et produisent plus de matrice extracellulaire, qui remplit l’espace entre les cellules du tissu conjonctif », ajoute Eric Lindberg. Ainsi, plutôt qu’une surproduction de cellules fibrotiques, les chercheurs n’ont observé qu’un déplacement de la proportion des sous-types cellulaires, marqué par une augmentation du nombre de fibroblastes spécialisés dans la production de matrice extracellulaire.
« Le phénomène était particulièrement prononcé dans le cœur des patients porteurs d’un gène RBM20 muté », explique Henrike Maatz. Cette observation se reflétait également dans les antécédents médicaux des patients. En moyenne, les patients porteurs de cette mutation spécifique souffraient d’insuffisance cardiaque et avaient besoin d’une greffe beaucoup plus tôt que les personnes atteintes d’autres formes génétiques de DCM. Le séquençage unicellulaire a révélé toute une série de ces différences spécifiques au génotype dans les cœurs dilatés.
Modèles spécifiques de changement
L’analyse a également montré que dans le cœur des personnes atteintes de cardiomyopathies arythmogènes (ACM) – celles qui provoquent des troubles dangereux du rythme cardiaque – les cellules musculaires sont de plus en plus remplacées par des cellules graisseuses et du tissu conjonctif, en particulier dans le ventricule droit. Bien que cette forme de cardiomyopathie puisse également être causée par une mutation de plusieurs gènes, l’équipe a concentré son analyse sur le gène de la protéine plakophiline-2, ou PKP2 en abrégé. Ils ont comparé les voies de signalisation cellulaire des cellules obtenues à partir des ventricules droit et gauche. Les résultats identifient la cause de l’augmentation de la production de graisse cellulaire dans le muscle cardiaque des personnes atteintes de ce type de cardiomyopathie.
« Les signatures moléculaires précises obtenues pour les cellules hautement spécialisées du cœur nous ont permis de prédire les voies de communication de cellule à cellule », explique Michela Noseda. L’équipe a découvert que différentes causes génétiques des cardiomyopathies étaient associées à des aberrations spécifiques des réseaux de communication cellulaire. « C’est une preuve claire de mécanismes spécifiques à l’origine de la maladie. »
Enfin, les scientifiques ont utilisé l’intelligence artificielle pour développer un modèle à partir de toutes ces données. Sur la base des modèles spécifiques de changements moléculaires dans les différents types de cellules, l’algorithme peut prédire avec un degré élevé de confiance quelle mutation est présente – confirmant que les différences d’activation des gènes et des cellules sont associées à des variantes pathogènes de gènes spécifiques.
Biomarqueurs pour thérapies ciblées
Le but ultime est de développer des thérapies individualisées pour les maladies cardiaques, ont déclaré les chercheurs, car un traitement spécifique au génotype pourrait être plus efficace et avec moins d’effets secondaires. Le consortium a mis tous ses résultats à la disposition de la communauté scientifique en ligne. Seidman espère que cette ressource propulsera des études par d’autres groupes pour définir de nouveaux traitements qui préviennent l’insuffisance cardiaque, qui est aujourd’hui une maladie incurable.
« Nous avons étudié les tissus de patients qui avaient besoin d’une transplantation cardiaque ; c’était leur dernière option », explique Hendrik Milting. « Nous espérons que les futurs traitements pharmacologiques ralentiront au moins la progression de la maladie – et que les données de notre étude aideront à y parvenir. »
Pendant ce temps, l’équipe de recherche a identifié sa prochaine tâche. « Le tissu cardiaque que nous avons étudié provenait de personnes en phase terminale d’une maladie », explique Daniel Reichart, l’un des premiers auteurs. « Nous sommes ravis de voir quels changements nous découvrons dans les premiers stades de la maladie, par exemple sur la base de biopsies endomyocardiques. » Peut-être trouveront-ils des biomarqueurs et des voies qui élucideront une pathogenèse très précise de la maladie permettant véritablement une médecine personnalisée, ajoute Gavin Oudit.
