Une nouvelle étude utilisant des biopsies liquides en série pour suivre l'évolution du cancer métastatique de la prostate sous la pression du traitement a montré que des altérations des récepteurs androgènes (AR) apparaissaient systématiquement et étaient liées à de moins bons résultats entre les thérapies. Les résultats, publiés le 26 février dans Recherche clinique sur le cancerune revue de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer, suggèrent qu'un seul test génomique au moment du diagnostic n'est plus suffisant pour gérer le cancer de la prostate avancé et qu'il faut utiliser des tests moléculaires en temps réel pour guider des soins plus personnalisés dans le cancer de la prostate avancé.
Sous la pression du traitement, le cancer de la prostate métastatique s’adapte et se recâble de manière persistante pour survivre. Pour les cliniciens, le défi a toujours été celui du timing : savoir quand et comment la maladie a évolué avant de dépasser la ligne thérapeutique suivante. La nouvelle étude dirigée par Chinmay T. Jani, MD, chercheur en chef en hématologie et oncologie au Sylvester Comprehensive Cancer Center, qui fait partie de la Miller School of Medicine de l'Université de Miami, suggère que ces réponses circulent peut-être déjà dans le sang des patients.
À l’aide de biopsies liquides en série, l’équipe de recherche a suivi la façon dont les fragments d’ADN tumoral, appelés ADN tumoral circulant, ou ADNct, se déplacent au fil du temps chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Résistant à la castration fait référence à un cancer de la prostate qui ne répond plus aux traitements hormonaux.
La recherche a été menée dans le cadre d'une collaboration multicentrique, réunissant des chercheurs de Sylvester, de l'Université de Californie à San Diego (UC San Diego), du Moores Cancer Center, de l'Université de Californie à San Francisco, du Scripps Research Institute et de Guardant Health, Inc., reflétant l'ampleur et la portée translationnelle du travail. Le projet a été développé et lancé à l'UC San Diego et mené sous le mentorat de Rana McKay, MD, FASCO, directrice associée, recherche clinique et professeur de médecine, d'urologie, de médecine radiologique et de sciences appliquées au Moores Cancer Center de l'UC San Diego.
« Ce travail met en valeur la puissance de la surveillance moléculaire en temps réel pour éclairer la médecine de précision dans le cancer avancé de la prostate », a déclaré McKay. « Alors que nous développons la prochaine génération de thérapies, y compris de nouveaux agents ciblant les AR et des combinaisons rationnelles, il sera essentiel de comprendre comment les tumeurs évoluent sous la pression du traitement pour administrer le bon médicament au bon patient, au bon moment. »
Traditionnellement, les tests génomiques dans le cancer de la prostate reposaient sur des tissus tumoraux, souvent collectés des années plus tôt, parfois à partir de sites qui ne reflétaient plus la maladie dominante. La biopsie liquide offre une lentille différente pour capturer ce que fait actuellement le cancer.
Dans cette analyse réelle, les chercheurs ont examiné des échantillons d’ADNc appariés prélevés avant le traitement et de nouveau après l’arrêt du traitement, une fenêtre qui marque souvent la progression de la maladie. L’étude a porté sur plus de 1 700 patients, à partir de l’une des plus grandes bases de données génomiques cliniques liées disponibles.
Dans tous les groupes de traitement, les tumeurs présentaient une tendance claire : le fardeau des mutations augmentait après le traitement, soulignant la pression sélective exercée par les traitements modernes du cancer de la prostate.
« Le cancer s'adapte sous l'effet du stress », a déclaré Jani. « Ce que nous constatons dans l'ADNc, c'est une évolution qui se produit en temps réel. »
Parmi les nombreux changements génétiques observés, l’un d’eux s’est systématiquement démarqué : le récepteur aux androgènes, un moteur central de la croissance du cancer de la prostate.
Après un traitement par des inhibiteurs de la voie des récepteurs aux androgènes (ARPI), des inhibiteurs de PARP et même une chimiothérapie au taxane, les patients étaient significativement plus susceptibles de développer des amplifications ou des mutations de l'AR, en particulier dans les régions qui permettent au récepteur de rester actif malgré le traitement. Ces altérations agissent comme un interrupteur principal, maintenant les signaux de croissance du cancer activés même lorsque les traitements sont conçus pour les arrêter.
Il est important de noter que la présence d’altérations de l’AR n’était pas seulement courante : elle était consécutive. Dans toutes les classes de traitement, les patients atteints de tumeurs altérées par l'AR ont connu une survie globale plus courte, un arrêt plus rapide du traitement et un besoin plus précoce d'un traitement ultérieur.
« Les altérations de l'AR sont apparues comme un marqueur cohérent d'une maladie plus agressive », a déclaré Jani. « Ils comptaient quelle que soit la thérapie que les patients recevaient. »
L’étude a également révélé comment se développe une résistance aux nouvelles thérapies ciblées. Parmi les patients traités avec des inhibiteurs de PARP, certaines tumeurs ont acquis des mutations de réversion BRCA, rétablissant les voies de réparation de l'ADN et atténuant l'efficacité du traitement. D’autres ont accumulé des modifications dans des gènes tels que TP53, EGFR et PIK3CA, caractéristiques de l’instabilité génomique et de la résistance aux traitements.
Pris ensemble, les résultats suggèrent qu’un seul test génomique au moment du diagnostic n’est plus suffisant pour gérer le cancer de la prostate avancé. À mesure que les tumeurs évoluent, leurs vulnérabilités et leurs voies d’évacuation changent.
« Les tests en série d'ADNct nous donnent une image animée, pas un instantané », a déclaré Jani. « Cela a de réelles implications pour l'oncologie de précision. »
En capturant l'évolution de la tumeur au fur et à mesure qu'elle se déroule, la biopsie liquide peut aider les cliniciens à prendre des décisions plus éclairées et plus rapides en ajustant les stratégies de traitement avant que la résistance ne devienne cliniquement évidente. Les résultats soutiennent également le développement continu de thérapies de nouvelle génération, notamment des dégradateurs des récepteurs androgènes et de nouvelles approches combinées conçues pour surmonter la résistance aux traitements.
« Cette approche nous permet de tirer des leçons de la maladie à mesure qu'elle évolue », a déclaré Jani. « Et à terme, adapter les soins plus précisément à chaque patient. »
Bien que observationnelle, l’étude fournit une solide justification biologique pour intégrer des tests d’ADNc en série dans les soins de routine des hommes atteints de mCRPC. À mesure que l’oncologie de précision continue de progresser, la capacité de suivre l’évolution d’une tumeur par une simple prise de sang peut s’avérer essentielle, non seulement pour choisir le bon traitement, mais aussi pour le choisir au bon moment.
