En utilisant une nouvelle approche pour étudier les cerveaux de souris embryonnaires vivantes à une résolution unicellulaire, les chercheurs ont identifié un circuit multicouche actif qui se forme dans le cortex au cours d’un stade précoce de développement inattendu. La perturbation du circuit génétique a entraîné des changements similaires à ceux observés dans le cerveau des personnes autistes. Les résultats sont rapportés aujourd’hui dans Cell par une équipe basée à l’Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle.
« Comprendre le développement détaillé des types de cellules et des circuits dans le cortex peut fournir des informations importantes sur l’autisme et d’autres maladies neurodéveloppementales », déclare Botond Roska, directeur de l’IOB et auteur correspondant de l’article. « C’est ce que nos découvertes confirment. »
L’autisme a longtemps été associé à des circuits défectueux dans le cortex, qui est la partie du cerveau qui régit la perception sensorielle, la cognition et d’autres fonctions de haut niveau. La majeure partie du cortex est composée de cellules excitatrices appelées neurones pyramidaux. L’équipe de l’IOB voulait étudier quand et comment ces neurones s’assemblent dans les premiers circuits actifs du cortex, mais cela représentait un défi difficile. Les neurones pyramidaux ne mesurent qu’un dixième de la largeur d’un cheveu humain, et tout mouvement pendant les procédures expérimentales pourrait conduire à des enregistrements d’activité inexacts. Pour maintenir les neurones stables pour la recherche, l’équipe a conçu une solution chirurgicale : les embryons ont été sécurisés à l’intérieur de dispositifs de maintien 3D remplis d’agar dans la cavité abdominale de la mère, afin que le flux sanguin et la température embryonnaires normaux puissent être maintenus.
L’opinion dominante est que le cortex se développe « à l’envers », la plus profonde de ses six couches apparaissant en premier. Vus de cette façon, on pensait que les neurones pyramidaux devenaient lentement actifs lorsqu’ils migraient vers leur emplacement final dans le cortex et formaient des connexions les uns avec les autres. Mais au cours de la recherche, « nous avons en fait détecté un modèle d’activité très différent », explique Arjun Bharioke, neuroscientifique des systèmes au sein du Central Visual Circuits Group de l’IOB, et l’un des deux auteurs principaux de l’article. En se concentrant spécifiquement sur les neurones pyramidaux qui se développent dans la couche 5 de le cortex, l’équipe a découvert très tôt un circuit transitoire qui était déjà très actif et corrélé avant même la formation du cortex à six couches, ce qui indique que les neurones étaient déjà connectés avant leur migration pour former la couche 5. Le circuit transitoire avait initialement 2 couches : une couche profonde et une couche superficielle Plus tard, la couche superficielle s’est tue et a disparu, tandis que le développement cortical couche par couche classique a repris, avec une troisième couche intermédiaire formant la couche 5.
« Nous voulions également comprendre comment ce circuit change dans un modèle d’autisme », explique Martin Munz, biologiste du développement de l’IOB au Central Visual Circuits Group et autre auteur principal de l’article. En travaillant avec des lignées de souris knock-out manquant d’un ou des deux allèles de deux gènes associés à l’autisme – Chd8 et Grin2b – l’équipe a fait une découverte clé. L’absence de ces gènes est connue pour provoquer un autisme important chez les enfants. Et chez les souris knock-out homozygotes et hétérozygotes, la couche superficielle est restée active en tant que vestige du développement.
Tout au long du développement embryonnaire, il n’a jamais disparu. »
Martin Munz, biologiste du développement de l’IOB, groupe central des circuits visuels
De plus, les cerveaux de souris knock-out contenaient des zones inégales de désorganisation corticale similaires à celles observées chez les personnes autistes.
Les résultats suggèrent que l’organisation spatiale des neurones pyramidaux est régulée par le circuit nouvellement découvert et que « les modifications des circuits embryonnaires jouent un rôle dans les dysfonctionnements associés aux troubles neurodéveloppementaux, y compris les troubles du spectre autistique », explique Bharioke.
Dans les recherches futures, les chercheurs de l’IOB « examineront attentivement les couches superficielles et profondes de ces premiers circuits et les manipuleront de manière indépendante », a déclaré Roska. « Ce sera instructif pour en savoir plus sur l’étiologie des maladies neurodéveloppementales. »
