L’ataxie est une maladie minoritaire d’origine génétique, connue pour ses altérations neuromusculaires dues à la perte sélective de neurones dans le cervelet, l’organe de notre système nerveux qui contrôle le mouvement et l’équilibre.
Les chercheurs d’UB ont identifié de nouvelles fonctions dans le ataxine 3 gène (ATXN3) -qui cause la maladie de Machado-Joseph, le type d’ataxie le plus courant- dans le développement des photorécepteurs rétiniens.
Selon les chercheurs, ces résultats sont non seulement pertinents pour analyser les causes moléculaires de l’ataxie et pour la conception de thérapies potentielles contre la maladie, mais aussi pour comprendre d’autres maladies, telles que les dégénérescences maculaires.
L’étude, publiée dans la revue Rapports de cellule, est dirigée par Gemma Marfany, professeur au Département de génétique, microbiologie et statistique et chercheuse à l’Institut de biomédecine de l’UB (IBUB) et au Centre de recherche biomédicale en réseau des maladies rares (CIBERER).
Parmi les autres participants figurent les experts du même département, Vasileios Toulis, Sílvia García Monclús, Carlos de la Peña Ramírez, Rodrigo Arenas Galnares, Josep F. Abril et Alejandro Garanto, ainsi que d’autres chercheurs de l’Université du Michigan et de l’État de Wayne. Université (États-Unis).
La maladie de Machado-Josep, également connue sous le nom d’ataxie spinocérébelleuse-3, est causée par le gain de mutations fonctionnelles dans le ATXN3 gène.
Ces mutations induisent la formation d’agrégats neurotoxiques qui impliquent la mort progressive des neurones du cervelet.
Cependant, on en sait peu sur la fonction de base du ATXN3 gène. Dans ce contexte, l’équipe UB mène depuis plus de vingt ans ses recherches sur les causes génétiques des maladies héréditaires de la rétine, un tissu neurosensoriel faisant partie du système nerveux central et qui est en charge de notre vue.
Dans des études précédentes, notre groupe a constaté que ATXN3 est exprimé de manière pertinente dans la rétine d’une souris adulte, mais il le fait pendant le développement de ce tissu, nous avons donc suggéré que nous devrions découvrir la fonction de ce gène dans la rétine. «
Gemma Marfany, Professeur, Département de génétique, microbiologie et statistique, chercheuse, Institut de biomédecine, Université de Barcelone
Altérations de la structure de la rétine
Dans cet objectif, les chercheurs ont mené plusieurs expériences où ils ont réduit au silence ATXN3 dans les embryons de poisson zèbre, et plus tard, ils ont analysé les effets de rendre ce gène inutilisable chez une souris génétiquement modifiée.
Selon les chercheurs, les résultats montrent que l’élimination de ATXN3 provoque de graves altérations de la structure de la rétine. Par conséquent, ils pourraient identifier une nouvelle fonction de la protéine de ce gène.
« Les organismes modèles que nous avons analysés, poissons et souris, présentaient un allongement du photorécepteur cilium, les organites qui reçoivent les photons lumineux et qui transforment l’énergie lumineuse en énergie électrique », note Gemma Marfany.
« Toute altération de ces cils -continue le chercheur- altère la fonction des photorécepteurs et peut provoquer sa mort, et par conséquent, peut provoquer la cécité ».
De plus, le manque de protéine ATXN3 affecte l’épithélium de la rétine, une couche de cellules pigmentées qui apparaît dans la partie externe de la rétine et qui phagocyte les extrémités des cils pour leur permettre de se renouveler chaque jour.
Selon la nouvelle étude, sans le ATXN3 gène, cette phagocytose ralentit et altère le renouvellement – nécessaire au fonctionnement de la rétine.
« Toutes ces modifications peuvent être expliquées si le ATXN3 régule les protéines nécessaires à la formation et à la croissance des microtubules qui traversent la cellule à l’intérieur et qui agissent comme des voies ferrées pour transporter les protéines nécessaires à la formation du cil et au bon fonctionnement de la phagocytose », décrit le chercheur.
Impact sur d’autres maladies oculaires
L’importance de ces résultats est une avancée dans la compréhension des causes moléculaires de maladies rares telles que l’ataxie, ainsi que d’autres maladies.
«L’étude fournit de nouvelles clés sur la façon dont les fonctions de base sont régulées dans les neurones, parmi lesquels on retrouve les photorécepteurs.
L’altération de ces fonctions contribue à d’autres maladies oculaires, comme la dégénérescence maculaire, un trouble oculaire qui détruit lentement la vue, et qui touche une grande partie de la population », conclut Marfany.
La source:
Référence du journal:
Toulis, V., et al. (2020) L’enzyme Deubiquitinante Ataxin-3 régule la ciliogenèse et la phagocytose dans la rétine. Rapports de cellule. doi.org/10.1136/bmj.m4104.
