À l’aide de l’installation de microscopie cryo-électronique d’UT Southwestern, les chercheurs ont pour la première fois capturé des images d’un auto-anticorps lié à un récepteur de surface des cellules nerveuses, révélant le mécanisme physique à l’origine d’une maladie auto-immune neurologique. Les conclusions, publiées dans Cellule, pourrait conduire à de nouvelles façons de diagnostiquer et de traiter les maladies auto-immunes, ont déclaré les auteurs de l’étude.
« Nous entrons dans une nouvelle ère de compréhension du fonctionnement des maladies auto-immunes dans le système nerveux central », a déclaré Colleen M. Noviello, Ph.D., professeure adjointe de neurosciences à l’UTSW, spécialisée dans l’obtention de cryo-microscopie électronique (cryo-EM ) images jusqu’à un niveau de résolution atomique. Le Dr Noviello a codirigé l’étude avec Ryan Hibbs, Ph.D., professeur agrégé de neurosciences et de biophysique, boursier Effie Marie Cain en recherche médicale et chercheur au Peter O’Donnell Jr. Brain Institute et Harald Prüss de Universitätsmedizin Berlin.
Les chercheurs ont étudié les maladies auto-immunes – une classe de conditions dans lesquelles le système immunitaire attaque les parties saines du corps – pendant des décennies. Cependant, la première maladie auto-immune ciblant une protéine de récepteur neuronal a été découverte il y a à peine 15 ans, a expliqué le Dr Noviello. Depuis lors, les chercheurs ont signalé l’existence d’une poignée d’autres maladies qui entrent dans cette catégorie. Il s’agit notamment de l’encéphalite auto-immune, une affection caractérisée par l’apparition soudaine de symptômes graves tels que psychose, convulsions, troubles du mouvement, troubles de la conscience et problèmes du système nerveux autonome, qui contrôle les fonctions corporelles involontaires.
Des chercheurs allemands ont récemment identifié un patient, alors âgé de 8 ans, dont l’encéphalite auto-immune semblait être causée par des anticorps qui attaquent le récepteur GABAA, une protéine qui se trouve à la surface des synapses – des structures spécialisées qui relient les cellules cérébrales. Le rôle de ce récepteur est d’inhiber la décharge neuronale, en équilibrant les signaux électriques déclenchés par les récepteurs excitateurs pour maintenir une signalisation saine entre les cellules nerveuses.
Après avoir confirmé que deux types d’anticorps dérivés des cellules immunitaires de ce jeune patient se lient facilement au récepteur GABAA, les Drs. Noviello, Hibbs et leurs collègues du laboratoire Hibbs ont effectué la cryo-EM – une technique qui gèle les protéines en place pour obtenir des images microscopiques à haute résolution – pour chaque anticorps lié au récepteur. L’installation cryo-EM d’UTSW, ouverte en 2016 avec le soutien du Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT), fournit des images 3D de molécules biologiques jusqu’à une résolution atomique.
Les images montrent que, ensemble et séparément, les anticorps empêchent le récepteur GABAA d’inhiber la signalisation neuronale, entraînant une excitation excessive des neurones et entraînant une inflammation cérébrale, la mort cellulaire et des convulsions caractéristiques de l’encéphalite auto-immune. Le dépistage de ces anticorps pourrait conduire à un meilleur diagnostic de cette condition, a déclaré le Dr Noviello ; de même, trouver des moyens de bloquer l’interaction entre ces anticorps et leur cible pourrait conduire à de meilleures façons de la traiter.
Comme la compréhension des maladies du système nerveux auto-immunes en est encore à ses balbutiements, le Dr Hibbs a déclaré que lui, le Dr Noviello et leurs collègues prévoyaient de faire de l’étude de ces troubles à l’aide de cryo-EM un objectif de la recherche du laboratoire Hibbs dans le futur. L’équipe collabore déjà avec Steven Vernino, MD, Ph.D., professeur de neurologie, vice-président pour l’éducation et les affaires professorales et professeur émérite; et Nancy Monson, Ph.D., professeure agrégée de neurologie et d’immunologie, pour étudier davantage de maladies auto-immunes qui affectent le système nerveux central.
Le Dr Vernino est titulaire de la chaire de professeur émérite Rex Griswold en atrophie multisystémique et de la chaire émérite de la Fondation Dr Bob et Jean Smith en recherche sur les maladies neuromusculaires.
D’autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à cette étude incluent Jinfeng Teng.
