Ces dernières années, les traitements immunitaires contre le cancer ont nourri les espoirs des médecins et des patients. Les médicaments appelés inhibiteurs des points de contrôle immunitaires ont fourni des avantages vitaux à une liste croissante de personnes atteintes de plusieurs types de cancer, notamment le mélanome, le cancer du poumon, le cancer de la vessie et bien d’autres.
Malgré l’excitation entourant ces médicaments, un point de friction frustrant a été l’incapacité des médecins à prédire qui en bénéficiera et qui n’en bénéficiera pas.
Le 25 août 2021, un groupe de chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a rapporté dans le journal Science Médecine translationnelle qu’un modèle spécifique, ou « signature », de marqueurs sur les cellules immunitaires dans le sang est un biomarqueur probable de la réponse à l’immunothérapie de point de contrôle. Au sein de cette signature immunitaire, une molécule LAG-3 a fourni des informations clés identifiant les patients ayant de moins bons résultats.
Ce lien a été découvert dans un groupe de patients atteints de mélanome métastatique et validé dans un deuxième groupe de patients atteints d’un cancer de la vessie métastatique, suggérant que ce biomarqueur potentiel peut être largement applicable aux patients atteints de divers cancers.
Selon Margaret Callahan, chercheuse au Parker Institute for Cancer Immunotherapy à MSK et médecin-chercheur qui a dirigé l’étude, les grandes cohortes de patients, le suivi clinique robuste et l’approche statistique rigoureuse de l’étude lui donnent « l’enthousiasme que cette la signature immunitaire nous dit quelque chose d’important sur qui répond à l’immunothérapie et pourquoi. »
Les résultats ouvrent la voie à des essais cliniques prospectifs conçus pour tester si l’incorporation de ce biomarqueur dans les soins aux patients peut améliorer les résultats pour ceux qui sont moins susceptibles de bénéficier des thérapies existantes.
Sommaire
Big data, grande conclusion
En faisant leurs découvertes, les chercheurs avaient des données de leur côté. En tant que l’un des premiers centres anticancéreux au monde à commencer à traiter un grand nombre de patients par immunothérapie, MSK dispose d’une cache de sang stocké de centaines de patients traités au fil des ans, efforts lancés par les chercheurs de MSK Jedd Wolchok et Phil Wong, co-auteurs sur l’étude. Les enquêteurs de cette étude ont fait leurs découvertes à l’aide d’échantillons sanguins de pré-traitement prélevés sur des patients inscrits dans sept essais cliniques différents ouverts à MSK entre 2011 et 2017.
Pour extraire le sang à la recherche d’indices, les chercheurs ont utilisé une technique appelée cytométrie en flux. La cytométrie en flux est un outil qui analyse rapidement les attributs de cellules individuelles lorsqu’elles passent devant un laser. L’objectif des chercheurs était d’identifier les marqueurs trouvés sur les cellules immunitaires des patients qui étaient en corrélation avec leur réponse à l’immunothérapie – ; principalement PD-1 ciblant des médicaments comme le nivolumab (Opdivo®) et pembrolizumab (Keytruda®). Mais ce n’était pas un travail pour les globes oculaires humains ordinaires.
« Quand vous pensez au fait qu’il y a des centaines de milliers de cellules sanguines dans un seul échantillon de sang de patient, et que nous cartographions la composition de près de 100 sous-ensembles différents de cellules immunitaires, c’est un vrai défi d’extraire efficacement des informations cliniquement pertinentes « , explique Ronglai Shen, un statisticien du département d’épidémiologie et de biostatistique de MSK qui a développé certains des outils statistiques utilisés dans l’étude. « C’est là que nous, en tant que data scientists, avons pu aider le Dr Callahan et les autres médecins-chercheurs de l’étude. C’était un mariage parfait de compétences. »
Les outils statistiques développés par le Dr Shen et sa collègue scientifique Katherine Panageas ont permis à l’équipe de trier les patients en trois signatures immunitaires caractéristiques, ou immunotypes, sur la base de modèles uniques de marqueurs sanguins.
L’immunotype qui a sauté était un groupe de patients qui avaient des niveaux élevés d’une protéine appelée LAG-3 exprimée sur divers sous-ensembles de cellules T. L’équipe a découvert que les patients présentant cet immunotype LAG+ avaient une durée de survie beaucoup plus courte que les patients présentant un immunotype LAG- : pour les patients atteints de mélanome, il y avait une différence de survie médiane de plus de quatre ans (22,2 mois contre 75,8 mois) et la différence était statistiquement important.
LAG-3 comme cible
LAG-3 (abréviation de lymphocyte-activation gene 3) appartient à une famille de molécules appelées points de contrôle immunitaires. Comme les points de contrôle plus connus CTLA-4 et PD-1, LAG-3 a un effet inhibiteur sur les réponses immunitaires, ce qui signifie qu’il les tasse. Plusieurs médicaments ciblant LAG-3 sont actuellement en développement clinique, bien qu’il ait été difficile de définir qui pourrait en bénéficier le plus.
Lorsque le Dr Callahan et ses collègues ont commencé cette recherche, ils n’avaient pas l’intention de se concentrer spécifiquement sur LAG-3. « Nous avons laissé les données nous guider et LAG-3 est ce qui a secoué », dit-elle.
L’une des forces de l’étude est son utilisation à la fois d’un « ensemble de découverte » et d’un « ensemble de validation ». Cela signifie que les enquêteurs ont effectué leur analyse initiale sur un ensemble d’échantillons de sang provenant d’un grand groupe de patients – ; dans ce cas, 188 patients atteints de mélanome. Ensuite, ils ont demandé si la signature immunitaire qu’ils avaient identifiée dans l’ensemble de découvertes pouvait prédire les résultats chez un groupe de patients entièrement différent – ; 94 personnes atteintes d’un cancer de la vessie.
Il pourrait, et très bien.
Lorsque nous avons examiné notre cohorte de validation de patients atteints d’un cancer de la vessie qui ont reçu un blocage du point de contrôle, ceux qui avaient l’immunotype LAG+ ont eu un taux de réponse de 0 %. Zéro. Aucun d’eux n’a répondu. Cela est comparé à un taux de réponse de 49 % chez les personnes qui avaient l’immunotype LAG. »
Dr Margaret Callahan, chercheuse, Parker Institute for Cancer Immunotherapy à MSK
En raison du grand ensemble de données, les scientifiques ont également pu demander comment leur immunotype LAG+ se compare à d’autres biomarqueurs de réponse connus – ; en particulier, le statut PD-L1 et le fardeau des mutations tumorales. Ce qu’ils ont découvert, c’est que l’immunotype a fourni des informations nouvelles et indépendantes sur les résultats des patients, plutôt que de simplement faire écho à ces autres biomarqueurs.
Pourquoi de bons biomarqueurs sont nécessaires
Les biomarqueurs sont importants dans le cancer pour plusieurs raisons. Ils peuvent aider les cliniciens et les patients à choisir le meilleur traitement et peuvent leur permettre d’éviter un traitement inutile ou un traitement qui a peu de chances de fonctionner.
« Les médicaments d’immunothérapie ne sont pas sans toxicité potentielle », déclare le Dr Panageas. « Donc, si nous pouvons épargner à quelqu’un les risques potentiels d’un traitement parce que nous savons qu’il ne répondra probablement pas, c’est une grande avancée. »
La deuxième raison est le coût. Les médicaments d’immunothérapie sont chers, il est donc vital de disposer d’un moyen de mieux faire correspondre les patients avec les médicaments disponibles.
Et, parce que les chercheurs ont identifié ce biomarqueur à l’aide d’échantillons de sang de patients, cela soulève la perspective agréable que les patients puissent être évalués pour ce marqueur à l’aide d’une simple prise de sang. D’autres biomarqueurs actuellement utilisés reposent sur des tissus tumoraux typiquement obtenus par biopsie.
« Si je vous disais que vous pourriez avoir une simple prise de sang et que dans quelques jours, vous aurez des informations pour prendre une décision sur le traitement que vous recevrez, je dirais que ça ne va pas beaucoup mieux que ça », dit le Dr Callahan. . « Bien sûr, il reste encore beaucoup de travail à faire avant que ces résultats de recherche puissent être appliqués aux patients en clinique, mais nous sommes vraiment enthousiastes quant au potentiel d’application de ces résultats. »
Et après?
L’une des limites de l’étude est qu’elle est rétrospective, ce qui signifie que les données analysées proviennent d’échantillons de sang prélevés il y a des années et conservés dans des congélateurs. Pour confirmer que les résultats ont le potentiel de bénéficier aux patients, les enquêteurs devront tester leur hypothèse dans une étude prospective, c’est-à-dire une étude dans laquelle les patients sont inscrits à un essai clinique spécialement conçu pour tester l’idée que l’utilisation de cet immunotype dans les décisions de traitement peut améliorer résultats.
« Ce qui me passionne le plus, c’est d’évaluer prospectivement l’idée que non seulement nous pouvons identifier les patients qui ne feront pas aussi bien avec les thérapies traditionnelles, mais que nous pouvons également donner à ces patients d’autres traitements qui pourraient les aider, sur la base de nos connaissances de ce que LAG-3 fait sur le plan biologique », explique le Dr Callahan.
Points clés à retenir
- Être capable de prédire qui répondra ou non aux médicaments d’immunothérapie est un objectif important pour les cancérologues.
- Une analyse rétrospective des échantillons de sang conservés de plus de 200 patients traités avec des médicaments d’immunothérapie à MSK a identifié une signature immunitaire spécifique (l’immunotype LAG+) liée aux résultats des patients après l’immunothérapie.
- Les patients avec l’immunotype LAG+ étaient statistiquement beaucoup plus susceptibles d’avoir un résultat moins bon après un traitement avec un traitement anti-PD-1.
- De futures études prospectives doivent être menées pour valider l’utilité de cette signature immunitaire pour améliorer la prise en charge des personnes traitées par immunothérapie.