Les chercheurs de l’Institut Salk, en collaboration avec les National Institutes of Health, ont découvert les mécanismes moléculaires par lesquels le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) devient résistant au dolutégravir, l’un des médicaments antiviraux les plus efficaces et les plus utilisés en clinique pour traiter le VIH.
La nouvelle étude, publiée le 21 juillet 2023 dans Avancées scientifiquesrévèle comment des modifications des structures 3D de l’intégrase, une protéine du VIH, peuvent entraîner une résistance au dolutégravir et comment d’autres composés peuvent être capables de surmonter cette résistance.
Avec le VIH, il faut avoir deux longueurs d’avance sur le virus. Nous avons maintenant déterminé comment le virus pourrait continuer à évoluer contre des médicaments comme le dolutégravir, ce qui est important à considérer pour le développement de futures thérapies. »
Dmitry Lyumkis, professeur agrégé Salk, co-auteur principal et titulaire de la chaire de développement de la Hearst Foundation
L’infection par le VIH dépend de la capacité du virus à coller son propre matériel génétique dans les génomes des cellules humaines, détournant essentiellement les cellules pour en faire des usines productrices de virus. Le dolutégravir et les médicaments apparentés agissent en bloquant l’intégrase, une protéine essentielle à la capacité du virus à intégrer son propre ADN dans le génome de l’hôte. Sans intégrase fonctionnelle, le VIH ne peut pas infecter efficacement les cellules humaines. Cependant, le VIH est un virus à mutation rapide et un nombre croissant de souches de VIH sont résistantes au dolutégravir.
Dans le passé, le laboratoire de Lyumkis a découvert la structure 3D de la protéine intégrase lorsqu’elle était attachée à l’ADN ainsi que la manière exacte dont des médicaments comme le dolutégravir se lient à l’intégrase et la bloquent. Mais les chercheurs n’étaient pas sûrs de la façon dont la structure de l’intégrase a changé lorsque le virus a cessé de répondre au dolutégravir.
Dans la nouvelle étude, Lyumkis et ses collaborateurs des National Institutes of Health ont créé des versions de la protéine intégrase avec des mutations connues pour rendre le VIH résistant au Dolutegravir. Ensuite, ils ont déterminé la structure de chaque intégrase mutante, révélant pourquoi le dolutégravir ne pouvait plus se lier et bloquer chaque version de la protéine. Les scientifiques ont également évalué la « fitness » du virus (sa capacité à produire des descendants infectieux) et l’activité de l’enzyme pour mieux comprendre ce qui conduit à la résistance aux médicaments chez les patients.
« Nous avons été assez surpris par l’ampleur de la résistance de ces variants d’intégrase », déclare Lyumkis. « La capacité de Dolutegravir à fonctionner a été complètement compromise. »
Les chercheurs ont également testé l’efficacité d’un médicament anti-VIH expérimental, 4d, pour bloquer la fonction des protéines intégrases résistantes au dolutégravir. 4d a été développé par les collaborateurs de Lyumkis au NIH en tant que médicament ciblant l’intégrase de nouvelle génération et fait actuellement l’objet d’essais précliniques sur des animaux. Dans toutes les variantes, ils ont découvert que 4d bloquait encore puissamment la capacité du VIH à intégrer ses gènes dans les cellules humaines. Cela suggère que le 4d ou des variantes de ce composé peuvent être utilisés efficacement pour traiter le virus chez les patients qui ont développé une résistance au dolutégravir.
Les données structurelles sur la façon dont 4d se lie aux protéines intégrases résistantes au dolutégravir ont également suggéré comment de nouveaux médicaments pourraient surmonter la résistance aux médicaments.
« 4d n’est vraiment qu’un exemple de la façon de lutter contre la résistance aux médicaments, mais il nous fournit quelques principes de base dont nous pouvons tirer des enseignements pour concevoir d’autres thérapies », déclare le co-auteur principal Robert Craigie de l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK), qui fait partie des National Institutes of Health. « La façon dont une section de la molécule 4d s’empile comme une feuille plate au-dessus d’une section de l’assemblage protéine-ADN de l’intégrase pourrait être répliquée dans d’autres composés. »
Ensuite, les scientifiques étudieront comment les variants de l’intégrase évoluent ; y compris ceux qui n’ont pas encore été observés chez les patients mais qui sont possibles à l’avenir ; et comment ils affectent la réponse aux meilleurs médicaments utilisés en clinique ainsi que la capacité du VIH à infecter les humains.
D’autres auteurs incluent Dario Oliveira Passos, Zelin Shan, Avik Biswas et Timothy S. Strutzenberg de Salk ; Min Li, Zhaoyang Li, Steven J. Smith, Xue Zhi Zhao, Terrence R. Burke, Jr. et Stephen H. Hughes des National Institutes of Health ; Qinfang Sun, Indrani Choudhuri, Allan Haldane et Ronald M. Levy de l’Université Temple ; Nanjie Deng de l’Université Pace ; et Lorenzo Briganti et Mamuka Kvaratskhelia du campus médical Anschutz de l’Université du Colorado.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (U01 AI136680, R01 AI146017, U54 AI170855, R35 GM132090), le NIDDK Intramural Program, la Margaret T. Morris Foundation, la Hearst Foundation, le NIH Intramural Program, le Center for Cancer Research, le National Cancer Institute, le NIH AIDS Intramural Targeted Program et un F32 Postdoc bourse de recherche (GM148049).
