Le professeur de pharmacologie de Yale, Barbara Ehrlich, et son équipe ont découvert un mécanisme entraînant une maladie mortelle rare appelée syndrome de Wolfram et également un traitement potentiel. Leurs résultats apparaissent dans l'édition du 6 juillet de Actes de l'Académie nationale des sciences.
Le syndrome de Wolfram – une maladie dégénérative progressive qui affecte environ une personne sur 500000 dans le monde – se caractérise par l'apparition du diabète dans l'enfance et, à l'adolescence, des symptômes psychiatriques, une perte de vision, une surdité et une incontinence. La plupart des patients meurent dans la trentaine. Il n'y a aucun traitement.
La nouvelle étude confirme que le calcium à l'intérieur des cellules du corps joue un rôle clé et propose un traitement potentiel impliquant deux médicaments existants.
Plus précisément, l'équipe d'Ehrlich a confirmé que lorsque la protéine Wolframin est perdue dans les cellules du pancréas – l'organe qui produit l'insuline, qui régule la glycémie – « la signalisation du calcium va de travers », a déclaré Ehrlich. L'équipe a constaté que cela réduit la viabilité cellulaire et réduit la sécrétion d'insuline, ce qui déclenche à son tour les symptômes débilitants de la maladie.
Les chercheurs ont testé un certain nombre de composés pour leur efficacité à restaurer la signalisation calcique et à améliorer les fonctions cellulaires, et ont trouvé deux médicaments qui ont fonctionné – l'ibudilast et un inhibiteur de la calpaïne. L'ibudilast est approuvé depuis près de 20 ans pour traiter l'asthme en Corée du Sud et au Japon. Il est actuellement testé dans un certain nombre d'essais cliniques aux États-Unis, y compris pour le traitement possible de la sclérose en plaques (SEP) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), et, dans un essai en cours à Yale, pour le COVID-19.
Environ 99% du calcium de l'organisme se trouve dans les os et les dents. L'autre 1% – trouvé en solution à l'intérieur des cellules et des fluides corporels – prend en charge une variété de fonctions biologiques critiques, a déclaré Ehrlich. C'est cette dernière forme de calcium que son laboratoire a examinée en relation avec le syndrome de Wolfram. Ce calcium à base de liquide est nécessaire à la contraction musculaire, à la fonction nerveuse et à la sécrétion d'insuline, a-t-elle déclaré.
Le calcium est une molécule de signalisation. Il signalera, par exemple, quand l'insuline doit être sécrétée. «
Barbara Ehrlich, professeur de pharmacologie, Université de Yale
La signalisation du calcium, à son tour, est régulée par des protéines de liaison au calcium, y compris le capteur de calcium neuronal 1 (NCS-1), une protéine que le laboratoire d'Ehrlich a étudiée au cours des 20 dernières années. Lorsqu'un groupe de recherche européen a proposé que NCS-1 soit impliqué dans la pathologie du syndrome de Wolfram, Ehrlich a commencé à enquêter sur la maladie.
« La première étape a été de mieux comprendre ce que fait la protéine Wolframin », a déclaré Tom T. Fischer, un étudiant en médecine allemand travaillant dans le laboratoire d'Ehrlich. « Dans notre modèle cellulaire qui manque de Wolframin, nous avons mesuré le calcium intracellulaire et constaté que la signalisation du calcium ainsi que les fonctions cellulaires dépendantes du calcium, en particulier la sécrétion d'insuline et la viabilité cellulaire, étaient perturbées. »
Ils ont ensuite testé un certain nombre de composés médicamenteux et ont constaté que l'ibudilast et l'inhibiteur de la calpaïne restauraient le calcium intracellulaire et les fonctions cellulaires, a déclaré Fischer.
Avec le soutien du Fonds Blavantik pour l'innovation à Yale, l'équipe d'Ehrlich commencera une étude sur la souris dans les six prochains mois afin de confirmer davantage l'efficacité des médicaments pour corriger la signalisation calcique et prévenir la progression du syndrome de Wolfram. Si les résultats de l'étude sur l'animal sont prometteurs, selon les chercheurs, ils pourraient rapidement passer aux essais sur l'homme.
Bien que le syndrome de Wolfram soit une maladie rare causée par des mutations génétiques dans un seul gène, il est lié à un certain nombre d'autres maladies qui pourraient être des cibles viables pour ce traitement, notamment le diabète et les troubles bipolaires, ont déclaré les chercheurs.
« Certaines personnes atteintes de trouble bipolaire ont également des mutations chez Wolframin », a déclaré Ehrlich. « Ce pourrait être l'un des premiers troubles de l'humeur génétiquement identifiés – et nous explorerons certainement cela davantage. »
La source:
Référence de la revue:
Nguyen, L.D., et al. (2020) L'inhibiteur de la calpaïne et l'ibudilast sauvent les fonctions des cellules β dans un modèle cellulaire du syndrome de Wolfram. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2007136117.
