Certains patients traités avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, un type d’immunothérapie anticancéreuse, développent une forme dangereuse d’inflammation cardiaque appelée myocardite. Des chercheurs dirigés par des médecins et des scientifiques du Broad Institute du MIT et du Harvard and Massachusetts General Hospital (MGH), membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, ont maintenant découvert la base immunitaire de cette inflammation. L'équipe a identifié des changements dans des types spécifiques de cellules immunitaires et stromales dans le cœur qui sont à l'origine de la myocardite et a identifié des facteurs dans le sang qui peuvent indiquer si la myocardite d'un patient est susceptible d'entraîner la mort.
Apparaissant dans Natureles résultats sont parmi les premiers résultats translationnels provenant du service sur les complications sévères de l'immunothérapie (SIC) et de l'effort de recherche clinique-traductionnelle, basé au Mass General Cancer Center et comprenant de vastes chercheurs. Lancé en 2017, il s’agit d’un programme unique en son genre en Amérique du Nord axé sur l’amélioration du diagnostic, du traitement et de la compréhension des complications graves de l’immunothérapie, qui peuvent affecter presque tous les systèmes organiques. L’équipe s’est concentrée sur la myocardite comme l’un de ses premiers projets de recherche car, bien qu’elle soit l’une des complications les plus rares liées aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), elle est la plus mortelle.
Il est important de noter que ces résultats fournissent la première preuve d'une réaction immunitaire dans le cœur distincte de la réponse immunitaire au niveau de la tumeur, ce qui suggère que des traitements ciblés pourraient être en mesure de traiter la myocardite tout en permettant aux patients de continuer à recevoir une immunothérapie antitumorale potentiellement vitale. . Les résultats mettent également en évidence des cibles thérapeutiques possibles qui renforcent la justification d’un essai clinique en cours récemment lancé au MGH qui teste un médicament pour ce type d’inflammation cardiaque.
Environ 1 pour cent de patients traités avec un ICI – ; plus de 2 000 personnes par an aux États-Unis – ; développeront une myocardite, et ce nombre atteint près de 2 pour cent chez les patients traités en association avec certains médicaments d'immunothérapie. La myocardite entraîne des événements cardiaques dangereux tels que l'arythmie et l'insuffisance cardiaque dans 50 pour cent des cas, et environ un tiers des personnes qui développent la maladie en mourront, malgré les traitements actuels. De plus, les traitements et les approches de soins de soutien utilisés pour d’autres formes de myocardite, comme la myocardite virale, ne fonctionnent pas pour ce type.
« Nous n'avons pas de grandes solutions actuellement pour aider ces patients, alors nous essayons tout pour arrêter le système immunitaire et inverser la myocardite, mais c'est une approche imprécise qui comporte ses propres risques », a déclaré Alexandra-Chloé, co-auteure principale de l'étude. Villani, membre de l'institut du Broad, chercheur de la famille Krantz pour la recherche sur le cancer et du centre d'immunologie et des maladies inflammatoires du MGH, et professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School qui dirige les efforts de recherche translationnelle liés au service SIC. à l'HGM. « Nos résultats fournissent une image plus détaillée de ce qui se passe dans le cœur et suggèrent de nouvelles voies intrigantes pour améliorer les soins aux patients. »
La myocardite due aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires constitue un obstacle majeur pour nous sur le plan clinique. Cette étude change la donne, ouvrant la voie à la découverte des racines de ces complications. Nous sommes incroyablement reconnaissants envers chaque patient qui s'est associé à nous, à tous ceux impliqués dans leurs soins cliniques et à l'équipe exceptionnelle de notre laboratoire qui a rendu cette recherche possible.
Kerry Reynolds, co-auteur principal, directeur clinique d'oncologie pour patients hospitalisés au MGH, directeur du service SIC et professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School
« Ce travail fournit une base biologique pour tester des thérapies plus ciblées contre la myocardite due à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Cet article constitue une avancée majeure car nous devons améliorer notre compréhension de cette toxicité, ce qui conduira à de meilleurs résultats », a déclaré le co -auteur principal Tomas Neilan, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et directeur du programme de cardio-oncologie et codirecteur du centre de recherche en imagerie cardiovasculaire du Mass General.
Avantages et risques
Aux États-Unis, environ un tiers des patients atteints de cancer sont éligibles pour recevoir des médicaments révolutionnaires appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), qui font partie de la classe de médicaments d'immunothérapie qui freinent le système immunitaire de l'organisme afin qu'il puisse combattre le cancer.
La menace de complications graves et la difficulté de les gérer augmentent à mesure que de plus en plus de patients subissent un traitement ICI chaque année. Aux États-Unis, plus de 230 000 patients ont été traités avec des ICI en 2020, et ce nombre a probablement augmenté depuis, la FDA ayant approuvé plus de 80 indications pour ces médicaments. La plupart des patients prenant un ou plusieurs médicaments ICI développeront au moins une forme de toxicité et, selon le médicament administré, dix pour cent à plus de 50 pour cent développeront une complication grave. Les complications peuvent être difficiles à stopper ou à inverser, même si le traitement est arrêté, et les patients peuvent développer une inflammation organique potentiellement mortelle après une dose unique. Les médecins ne disposent actuellement pas de traitements ciblés efficaces, ils doivent donc souvent arrêter le traitement antitumoral ou administrer de grandes quantités de stéroïdes, qui ont leurs propres effets secondaires indésirables, tels qu'une diminution de l'efficacité du traitement antitumoral ICI.
L'une des complications les plus redoutées de l'immunothérapie, la myocardite au point de contrôle est nettement plus dangereuse pour les patients que la myocardite due à d'autres causes, et on ne sait pas pourquoi. « Depuis que nous avons commencé à observer une myocardite aux points de contrôle il y a moins de dix ans, c'est en grande partie une boîte noire », a déclaré le co-premier auteur Daniel Zlotoff, cardiologue et assistant en médecine au MGH et chercheur postdoctoral au laboratoire Villani. « Ce n'est que maintenant que nous commençons à répondre aux questions biologiques fondamentales, qui, nous l'espérons, feront la lumière sur les traitements optimaux pour le rendre plus tolérable et améliorer les résultats pour les patients. »
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont collecté du sang auprès d'individus ayant développé une myocardite alors qu'ils suivaient un traitement ICI et ont consenti à faire partie de l'étude, ainsi que des paires de tissus cardiaques et tumoraux provenant de certains. Pendant que les patients subissaient des procédures de diagnostic au service SIC ou après avoir succombé à la maladie, des échantillons étaient prélevés et rapidement envoyés au laboratoire, où l'équipe de recherche effectuait une analyse de séquençage de l'ARN unicellulaire ainsi qu'une microscopie, une analyse protéomique et une analyse des cellules T. séquençage des récepteurs pour identifier les cellules impliquées dans le pilotage et le maintien des processus inflammatoires associés à la myocardite.
Dans le tissu cardiaque des patients, l’équipe a observé la régulation positive des voies moléculaires qui aident à recruter et à retenir les cellules immunitaires impliquées dans l’inflammation. Ils ont également constaté une augmentation de l'abondance de plusieurs sous-ensembles de cellules immunitaires, ainsi qu'une augmentation de l'abondance de certains groupements cellulaires composés de cellules T cytotoxiques spécifiques, de cellules dendritiques conventionnelles (cDC) et de fibroblastes inflammatoires trouvés ensemble dans le cœur des patients. avec une maladie active. Dans le sang, ils ont constaté une réduction des cellules dendritiques plasmacytoïdes, des cDC et des cellules de la lignée B, ainsi qu'une augmentation du nombre d'autres phagocytes mononucléés.
L’équipe a également analysé le récepteur des lymphocytes T, un complexe protéique unique qui se lie aux particules étrangères appelées antigènes et y répond. Les récepteurs des lymphocytes T abondants dans le tissu cardiaque affecté étaient distincts de ceux observés dans les tumeurs, un résultat différent des conclusions d'autres chercheurs suggérant que les réponses immunitaires dans le cœur et la tumeur d'un patient étaient les mêmes. L’équipe n’a également trouvé aucune preuve que les récepteurs des lymphocytes T reconnaissent la protéine α-myosine, qui était auparavant considérée comme un antigène essentiel à l’origine de la myocardite au point de contrôle. Ces résultats suggèrent que les récepteurs des lymphocytes T les plus abondants dans le tissu cardiaque affecté reconnaissent des antigènes indéterminés. Dans le cadre de travaux futurs, les chercheurs espèrent identifier les antigènes particuliers en jeu dans le cœur et la tumeur et déterminer s’il s’agit de protéines normales, de protéines tumorales mutées, de particules étrangères comme des virus ou de quelque chose de nouveau.
« Comme les réponses de la tumeur et du cœur sont différentes, cela nous donne l'espoir de pouvoir un jour démêler les deux et les traiter séparément », a déclaré le co-premier auteur Steven Blum, oncologue au MGH et chercheur postdoctoral au laboratoire Villani. « Nous sommes particulièrement reconnaissants envers les patients qui souhaitent participer. En fin de compte, c'est le plus grand cadeau qu'un patient puisse faire à la recherche. » Les chercheurs reconnaissent que le résultat n'a été possible qu'avec les contributions cruciales des membres de MGH et Broad qui dirigent le programme d'autopsie rapide, développé par Dejan Juric, et de l'équipe de pathologie de l'hôpital, notamment James Stone.
La configuration des sous-types de lymphocytes T dans le sang indique également quels individus sont les plus susceptibles de succomber à une myocardite, ce qui suggère qu'une mesure sanguine pourrait un jour être utilisée pour signaler les patients présentant un risque accru et devant être surveillés de près ou éviter complètement l'immunothérapie. . Ils ont également découvert des lymphocytes T dans le sang périphérique provenant du cœur et corrélés à la gravité de la maladie. Les résultats ouvrent la porte au développement d’un test sanguin diagnostique qui pourrait remplacer les biopsies cardiaques invasives chez les patients suspectés de myocardite.
Les travaux soutiennent également un essai clinique en cours (ATRIUM, NCT05335928) basé au MGH explorant l'utilisation d'un médicament contre l'arthrite, l'abatacept, pour contrôler la myocardite chez ces patients. « Nous souhaitons toujours de meilleurs résultats pour les patients, mais nous avons besoin de preuves concrètes issues d'essais cliniques sur la manière de résoudre l'inflammation tout en préservant les réponses antitumorales », a déclaré Reynolds. « Ces cartes cellulaires nous aident à déterminer ce que nous devrions étudier dans les essais cliniques. »
En traitant et en étudiant les complications dans différents systèmes organiques, les chercheurs espèrent trouver des mécanismes à la fois distincts et partagés qui pourront faire la lumière sur les événements indésirables qui affectent diverses parties du corps de ces patients, souvent simultanément. Les chercheurs s’efforcent également de rassembler d’autres institutions partageant l’objectif d’améliorer l’immunothérapie et les soins aux patients atteints de cancer, et fournissent des conseils pour des efforts similaires ailleurs.
« Il est important de se rappeler que les médicaments d'immunothérapie sont des médicaments miracles qui sauvent des vies et que les patients ne devraient pas en avoir peur », a déclaré Villani. « Nous devons simplement les faire mieux fonctionner afin de maximiser les bénéfices de leur traitement antitumoral tout en minimisant le risque d'événements indésirables. »
Parmi les autres personnes à la tête de l'étude figurent les co-premiers auteurs Neal Smith, Isabela Kernin et Swetha Ramesh, ainsi que la co-auteure principale Molly Thomas.
