Les cellules humaines répondent aux stress comme les dommages à l'ADN, le déséquilibre métabolique et la famine en essayant d'abord de réparer le problème. Si cela ne fonctionne pas, les cellules induisent alors une mort cellulaire programmée, appelée apoptose. L'apoptose est une décision hautement réglementée sur le sort des cellules qui supprime environ 50 à 70 milliards de cellules par jour chez l'adulte.
Les régulateurs de l'apoptose veillent sur les fonctions cellulaires, en particulier la réplication cellulaire et la décision d'entrer dans le cycle cellulaire. Cette partie de la vie d'une cellule nécessite une réplication précise de l'ADN et une séparation des chromosomes sans erreur. À plusieurs points de contrôle au cours de ce processus, des voies existent pour induire l'apoptose au besoin.
Maintenant, les chercheurs de l'Université d'Alabama à Birmingham, William Placzek, Ph.D., et Robert Whitaker ont trouvé un lien direct entre la protéine MCL1 – un membre de la grande famille de protéines BCL2 connue sous le nom de gardiens de l'apoptose – et un cycle cellulaire protéine de point de contrôle appelée P18. Grâce à ce lien, ils montrent la première démonstration que MCL1, qui fonctionne dans la décision entre la survie cellulaire ou la mort programmée, peut également initier directement la prolifération cellulaire, via la voie CDK4 / 6-RB.
Leur étude est publiée dans la revue Mort et maladie cellulaire, le journal officiel de la Cell Death Differentiation Association. Placzek est professeur adjoint au Département de biochimie et de génétique moléculaire de l'UAB et chercheur associé au O'Neal Comprehensive Cancer Center de l'UAB. Whitaker est un étudiant diplômé du laboratoire Placzek.
La famille BCL2 comprend des protéines pro-apoptotiques et des protéines anti-apoptotiques qui rivalisent via une liaison directe de protéine à protéine pour déterminer le destin des cellules. Ces interactions détaillées ont une signification pour la santé humaine car les protéines anti-apoptotiques de la famille BCL2 s'avèrent être des régulateurs clés de la tumorigenèse cancéreuse et / ou des réponses thérapeutiques anticancéreuses. La régulation positive des protéines est un événement courant dans divers types de cancer. En particulier, la surexpression de la protéine MCL1 anti-apoptotique de la famille BCL2 est un mécanisme utilisé par les tumeurs solides pour échapper à certaines chimiothérapies anticancéreuses standard.
Outre son rôle dans le cancer, Placzek a déclaré: «Nous nous attendons à ce que cette communication entre la famille BCL2 et la voie CDK4 / 6-RB existe et aura un impact significatif sur la prolifération cellulaire normale, sur la croissance des cellules souches et sur la différenciation. cette interaction a un impact sur la spéciation des cellules progénitrices hématopoïétiques et neuronales, où MCL1 a été identifié comme un médiateur clé de la différenciation. «
Détails de l'étude
Il y a neuf ans, Placzek et ses collègues du Sanford-Burnham Medical Research Institute ont identifié un nouveau motif protéique qui pourrait se lier à la version souris de MCL1. Un motif structurel de protéine est une structure secondaire sur la protéine qui peut interagir avec une structure secondaire sur une autre protéine, semblable à une capsule spatiale amarrée à la Station spatiale internationale. Le nouveau motif trouvé par Placzek et ses collègues était une inversion du motif de liaison connu BH3, ils l'ont donc appelé BH3 inverse ou rBH3.
La recherche de la séquence d'ADN du génome humain a identifié plusieurs protéines qui auraient un motif rBH3, dont P18, un régulateur agissant au stade G1 / S du cycle cellulaire des mammifères.
L'étude actuelle montre la signification biologique du motif rBH3.
Nous avons démontré que le motif rBH3 est plus qu'une séquence peptidique unique. Il s'agit d'un motif protéique naturel qui est capable de servir d'intermédiaire entre les interactions directes de protéine à protéine entre MCL1 et une protéine contenant rBH3. «
William Placzek, Ph.D., chercheur, UAB
En utilisant une variété d'outils de chimie biologique comme des expériences de pull-down, la co-immunoprécipitation, des protéines chimériques, des inhibiteurs de petites molécules, un knockdown d'expression de protéines et une surexpression de protéines, les deux chercheurs ont détaillé le mécanisme de liaison de MCL1-P18 et sa signification biologique.
Ils ont montré que les deux protéines se lient in vitro et de manière endogène à l'intérieur des cellules de deux lignées cellulaires tumorales solides; ils ont également montré que le motif rBH3 sur P18 était nécessaire et suffisant pour médier cette liaison. Dans les deux lignées cellulaires tumorales solides, ils ont montré que la surexpression de MCL1 induisait une perte de P18 par un processus de dégradation de la cystéine-protéase indépendant de la transcription. Cette surexpression de MCL1 a également affecté le cycle cellulaire, comme le montre une diminution de la population de cellules G1 et des augmentations correspondantes des populations S et G2 / M, et ces changements dépendent de RB1. Enfin, ils ont montré que ces changements se produisent en raison de la prolifération cellulaire accrue, plutôt que de la possibilité alternative, un bloc G2 / M.
Whitaker est le premier auteur de l'étude, « La liaison de MCL1 au motif BH3 inverse de P18INK4C associe la survie cellulaire à la prolifération cellulaire. »
La source:
Université d'Alabama à Birmingham
Référence de la revue:
Whitaker, R.H et Placzek, W.J. (2020) La liaison de MCL1 au motif BH3 inverse de P18INK4C couple la survie cellulaire à la prolifération cellulaire. Mort et maladie cellulaire. doi.org/10.1038/s41419-020-2351-1.
