Dans une étude récente publiée dans la revue Virus, les scientifiques ont établi le lien moléculaire entre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et la maladie de Parkinson.
Les résultats de l’étude révèlent que l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) entraîne une modification anormale de certaines protéines pulmonaires, qui sont ensuite transportées vers le cerveau via des exosomes. Dans le cerveau, ces protéines pulmonaires modifiées perturbent le fonctionnement normal des protéines liées à la maladie de Parkinson.
Sommaire
Arrière-plan
Le COVID-19 causé par le SRAS-CoV-2 est associé à une grande variété de présentations cliniques, notamment des pathologies pulmonaires, cardiovasculaires, rénales, hépatiques, gastro-intestinales et cérébrales. Plusieurs de ces symptômes, en particulier les symptômes neurologiques, se sont avérés être associés de manière significative aux complications post-COVID. Dans ce contexte, des études ont suggéré que la présence à long terme de symptômes neurologiques chez les patients COVID-19 peut éventuellement conduire au développement de maladies neurodégénératives et de démence.
Récemment, trois études ont revendiqué séparément le développement de la maladie de Parkinson (MP) chez 3 patients COVID-19 qui n’avaient pas d’antécédents familiaux de MP.
Bien que le lien étiologique exact entre le COVID-19 et la MP post-COVID n’ait pas été établi, il a été émis l’hypothèse que des dommages directs au système nigrostriatal dus à des agressions vasculaires, à la mort médiée par la neuroinflammation des neurones dopaminergiques nigraux ou au SRAS-CoV- Les dommages du cerveau à médiation 2 pourraient être les raisons potentielles du développement de la MP chez les patients COVID-19. Cependant, ces hypothèses nécessitent une validation scientifique plus poussée.
Dans la présente étude, les scientifiques ont évalué le mécanisme moléculaire responsable du développement de la MP chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2.
Hypothèse d’étude
En tant que mécanisme probable, les scientifiques ont émis l’hypothèse que les dommages qui se produisent dans les poumons infectés par le SRAS-CoV-2 se propagent au système nerveux central pour induire la pathogenèse de la MP. Ils ont établi un mécanisme simpliste à l’appui de leur hypothèse.
Le mécanisme décrit qu’après avoir pénétré dans les cellules humaines, le SRAS-CoV-2 libère son ARN et ses protéines dans les poumons, qui interagissent ensuite avec les protéines humaines. Grâce à cette interaction, les protéines virales déclenchent une modification post-traductionnelle des protéines humaines, entraînant leur expression anormale, un mauvais repliement et un assemblage incorrect, une localisation altérée et un fonctionnement aberrant.
Les protéines humaines modifiées sont ensuite transportées des poumons vers le système nerveux central via les exosomes. Ils interagissent avec et modifient le fonctionnement des protéines liées à la MP.
Mécanisme général de la cascade poumons-SNC donnant lieu à la MP chez les patients COVID-19. Voir le texte pour l’explication.
Identification de protéines humaines modifiées par le SRAS-CoV-2
Pour identifier les protéines hôtes potentielles, les scientifiques ont initialement commencé avec 332 protéines humaines connues pour interagir directement avec les protéines du SRAS-CoV-2.
Avec un dépistage plus poussé, ils ont spécifiquement sélectionné un ensemble de 278 protéines humaines interagissant avec le SRAS-CoV-2 qui sont fortement exprimées dans les poumons et finalement encapsulées dans les exosomes.
Dans un criblage séparé, ils ont identifié 44 protéines qui sont vulnérables à la MP. En analysant les interactions entre les protéines interagissant avec le SRAS-CoV-2 et les protéines vulnérables à la MP, ils ont finalement identifié un ensemble de 24 protéines qui subissent directement une interaction protéine-protéine avec au moins une protéine vulnérable à la MP.
En d’autres termes, ces 24 protéines nouvellement identifiées, qualifiées de « perturbateurs » par les scientifiques, possèdent des caractéristiques spécifiques, notamment une interaction directe avec une protéine SARS-CoV-2 ; expression pulmonaire significativement élevée; encapsulation exosomale; et l’interaction protéine-protéine directe avec les protéines associées à la PD/vulnérables.
L’interactome entre COVID-19 et la maladie de Parkinson
Le criblage bioinformatique approfondi effectué dans l’étude a conduit à l’identification de 44 protéines vulnérables à la MP, qui sont potentiellement modifiées par 24 perturbateurs identifiés. Les scientifiques ont identifié deux protéines, PRKACA et PRKAR2B, en tant que perturbateurs et protéines vulnérables à la MP. Ces protéines sont fortement exprimées dans les poumons, ainsi que dans le cerveau.
De plus, ils ont formé un réseau d’interaction protéine-protéine de toutes les protéines identifiées vulnérables à la MP et de leurs perturbateurs. Parmi diverses protéines vulnérables à la PD, Rab7A et NUP62 ont montré le plus grand nombre d’interactions potentiellement perturbées. Rab7A joue un rôle vital dans la dégradation autophagique et l’élimination des agrégats de protéines alpha-synucléine des cellules du cerveau. L’accumulation excessive d’agrégats d’alpha-synucléine est l’une des caractéristiques importantes de la MP.
Concernant le NUP62, les scientifiques ont expliqué que comme d’autres virus, le SARS-CoV-2 inhibe l’autophagie dans les cellules humaines en formant des agrégats de protéines ubiquitinées. Ceci, associé à une formation excessive d’exosomes, peut entraîner l’accumulation d’agrégats de protéines NUP62 et alpha-synucléine.
Quatre protéines, dont NUP88, NUTF2, RAE1 et G3BP1 ont été identifiées comme des perturbateurs potentiels de NUP62 dans l’étude. Ces perturbateurs sont connus pour interagir avec les protéines du SRAS-CoV-2 Nsp9, Nsp15, Orf6 et la nucléocapside, respectivement. De plus, un fonctionnement anormal de NUP62 est connu pour être associé au développement de la MP.
Alternativement, des études ont montré que la séquestration de G3BP1 et G3BP2 par la protéine de nucléocapside virale déclenche l’agrégation induite par NUP62 de l’alpha-synucléine, conduisant au développement de la MP.
Importance de l’étude
L’étude identifie 24 protéines hautement exprimées dans le poumon humain et peut être modifiée par les protéines du SRAS-CoV-2. Ces protéines modifiées (perturbateurs) sont transportées des poumons au cerveau via des exosomes pour perturber le fonctionnement physiologique normal de 44 protéines vulnérables à la MP.
L’ensemble du phénomène peut expliquer collectivement le mécanisme moléculaire responsable du développement de la MP chez les patients COVID-19.
