Pour les patientes atteintes d’un cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER), le développement de la mutation dite Y537S signale que leur maladie a pris une évolution agressive et peut devenir résistante à l’hormonothérapie. Maintenant, une étude préclinique, menée par des chercheurs de l’UT Southwestern Medical Center, suggère qu’une classe de nouveaux médicaments déjà en cours d’essais cliniques pourrait fonctionner particulièrement bien chez les patientes atteintes d’un cancer du sein qui ont acquis cette mutation.
« L’identification de médicaments qui ciblent de manière sélective cette mutation très agressive a été difficile », a déclaré Prasanna Alluri, MD, Ph.D., professeure adjointe de radio-oncologie, membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de l’UTSW et auteur principal de l’étude. Publié dans Aperçu JCI. « Maintenant, nous avons découvert une nouvelle vulnérabilité thérapeutique dans les cancers du sein qui ont développé une résistance à l’hormonothérapie par l’acquisition de la mutation Y537S. Lorsqu’il est utilisé tôt, ce médicament peut prévenir ou retarder le développement de la résistance à l’hormonothérapie en bloquant une augmentation de la proportion de cellules hébergeant la mutation Y537S. »
Aux États-Unis, plus de 250 000 patientes reçoivent un diagnostic de cancer du sein chaque année. Environ 75 % des cancers du sein sont ER-positifs, ce qui signifie que la croissance de ces cellules tumorales est alimentée par la liaison des œstrogènes à la protéine réceptrice des œstrogènes dans le cytoplasme. Cette liaison entraîne l’entrée de la protéine ER dans le noyau et la modification de l’état marche/arrêt de nombreux gènes, stimulant ainsi la croissance de la tumeur.
Pour lutter contre cela, les patients reçoivent des médicaments d’hormonothérapie qui bloquent la fonction ER. Ces médicaments fonctionnent généralement bien pendant un certain temps, mais chez la plupart des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, les cellules tumorales développent souvent des mutations qui leur permettent de contourner les effets du médicament et de poursuivre leur croissance. Une mutation courante, baptisée Y537S, provoque un degré élevé de résistance à l’hormonothérapie.
En testant plus de 1 200 médicaments ou candidats-médicaments existants contre les cellules cancéreuses du sein, les chercheurs de l’UT Southwestern ont identifié un inhibiteur de BET appelé OTX015 qui supprimait de manière significative la croissance des cellules cancéreuses du sein, en particulier celles porteuses de la mutation Y537S. Deux autres inhibiteurs de BET ont également montré une plus grande sélectivité envers les cellules Y537S. Les protéines BET sont connues pour améliorer l’activité de nombreux gènes qui entraînent la prolifération des cellules cancéreuses, ce qui en fait une cible attrayante pour les médicaments anticancéreux.
OTX015 a également montré une grande efficacité pour inhiber la croissance des tumeurs hébergeant les mutations Y537S lorsqu’il est implanté chez la souris. De plus, lorsqu’il est associé à l’abémaciclib, un médicament cliniquement approuvé utilisé pour traiter les patientes atteintes d’un cancer du sein, OTX015 a montré une plus grande efficacité dans l’inhibition de la croissance tumorale que le traitement standard de soins existant.
Nos études sur la souris ont montré que l’OTX015 plus l’abémaciclib provoquaient une réduction tumorale 50 % supérieure à celle du fulvestrant plus l’abémaciclib. »
Dr Prasanna Alluri, MD, Ph.D., professeur adjoint de radio-oncologie, UTSW
Selon le Dr Alluri, il existe plusieurs inhibiteurs de BET dans les essais cliniques de stade précoce, y compris OTX015, qui s’est avéré sûr dans un essai de phase 1.
« Ces nouvelles données peuvent guider la conception des essais sur les inhibiteurs de BET en identifiant les patientes les plus susceptibles de répondre à ce traitement prometteur. Notre étude révèle également des traitements combinés prometteurs avec des inhibiteurs de BET, qui pourront également être validés dans de futurs essais cliniques chez des patientes atteintes d’un cancer du sein. « , a déclaré le Dr Alluri. « Notre espoir est que de tels essais permettront d’améliorer à la fois la prévention et le traitement de la résistance à l’hormonothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein.
Parmi les autres chercheurs de l’UTSW impliqués dans l’étude figurent Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad et Ganesh V. Raj.
L’étude a été soutenue par des fonds de la Conquer Cancer Foundation, de la Breast Cancer Research Foundation, du Cary Council of Southwestern Medical Foundation et du Department of Defence’s Breast Cancer Research Program.
