La tuberculose est l’une des dix premières causes de décès dans le monde, infectant environ un quart de la population mondiale. Bien qu’elle soit traitable, l’augmentation de la tuberculose multirésistante constitue une menace majeure pour la sécurité sanitaire mondiale et a été déclarée par l’Organisation mondiale de la santé comme une urgence sanitaire mondiale. L’accès réduit au diagnostic et au traitement pendant la pandémie de COVID-19 devrait augmenter considérablement le nombre d’infections tuberculeuses. Cela ramènera les efforts mondiaux pour lutter contre la maladie à plusieurs années en arrière.
La tuberculose est causée par une infection par Mycobacterium tuberculosis : une bactérie qui infecte les poumons humains et d’autres organes en utilisant des machines moléculaires complexes. Ceux-ci incluent des complexes protéiques connus sous le nom de systèmes de sécrétion de type VII, qui permettent à M. tuberculosis de libérer des molécules dans son hôte, qui désarment et finalement tuent la cellule humaine infectée. Cinq de ces systèmes de sécrétion, étiquetés ESX-1 à ESX-5, se trouvent parmi M. tuberculosis et d’autres mycobactéries étroitement apparentées, dont beaucoup sont pathogènes. Sans eux, les bactéries sont incapables d’infecter les cellules humaines.
Le groupe Wilmanns de l’EMBL Hambourg utilise la biologie structurelle à haute résolution pour étudier les protéines mycobactériennes depuis les deux dernières décennies. La compréhension moléculaire de la machinerie bactérienne utilisée pour infecter les cellules a donné lieu à des collaborations avec l’industrie pour développer de nouveaux médicaments contre la tuberculose. Dans leur étude la plus récente, ils ont déterminé la structure moléculaire du système de sécrétion ESX-5 à un niveau de détail élevé. Ils ont vu que le noyau d’ESX-5 est constitué de 30 unités protéiques, qui forment un pore membranaire dynamique pour permettre la sécrétion de protéines qui permettent à la bactérie de survivre et de se multiplier à l’intérieur des cellules humaines. La connaissance de la structure ESX-5 à haute résolution est essentielle pour cibler des sites spécifiques avec des médicaments à petites molécules.
« Notre nouvelle structure du complexe de sécrétion ESX-5 fournit un aperçu approfondi d’une porte d’écluse majeure qui sépare l’intérieur de ces bactéries de l’environnement extérieur de l’hôte. L’ouverture de cette porte permet à l’agent pathogène de cracher ses armes mortelles pour infecter les humains et développer la tuberculose . Nous pouvons utiliser cette structure comme une boîte à outils avec littéralement des milliers de cibles médicamenteuses potentielles. Cela ouvrira un tout nouveau domaine d’études sur la tuberculose », déclare Matthias Wilmanns, qui dirige l’étude.
Kate Beckham, qui a développé un moyen innovant d’isoler ESX-5, ajoute : « Le pore central que nous avons vu dans ESX-5 pourrait servir de nouvelle cible médicamenteuse. Le bloquer pourrait empêcher l’infection par des mycobactéries pathogènes.
L’étude pourrait également aider les scientifiques à développer de nouveaux vaccins contre la tuberculose. Le vaccin Bacillus Calmette-Guérin (BCG), largement utilisé, qui fête son 100e anniversaire cette année, est basé sur une souche de mycobactérie qui a perdu sa capacité à provoquer une maladie en raison d’un défaut du système ESX-1. Cependant, comme la vaccination par le BCG offre une protection insuffisante et n’est plus efficace que chez les jeunes nourrissons, des vaccins alternatifs sont donc nécessaires de toute urgence. En raison de sa relation structurelle et fonctionnelle étroite avec ESX-1, le ciblage du système de sécrétion ESX-5 pourrait stimuler le développement de nouveaux vaccins qui pourraient compléter ou remplacer ceux actuellement utilisés.
La détermination de la structure moléculaire d’ESX-5 était particulièrement difficile en raison de sa grande taille et de sa complexité. Aucune méthode de biologie structurale ne peut fournir une image complète. Dans ce cas, la clé du succès était l’utilisation de la biologie structurale intégrative, dans laquelle les données obtenues à l’aide de différentes méthodes – microscopie cryoélectronique, cristallographie aux rayons X, spectrométrie de masse et méthodes informatiques – ont été utilisées conjointement pour créer un modèle cohérent.
Il y a dix-huit mois, résoudre cette structure ressemblait à une mission : impossible. Nous avons réussi à assembler les pièces du puzzle parce que chaque membre de l’équipe a apporté une expertise unique. Pour résoudre la structure complète, nous avons collaboré avec le groupe de Jan Kosinski à l’EMBL Hambourg et le Center for Structural Systems Biology, qui a fourni l’expertise nécessaire en biologie structurelle intégrative. Nous avons également reçu une grande aide de nos collègues de l’EMBL Heidelberg, qui ont réalisé des expériences de cryomicroscopie électronique. »
Matthias Wilmanns, EMBL Hambourg
Cette étude illustre certaines des approches de l’EMBL en matière de recherche en sciences de la vie dans son prochain programme scientifique, Molecules to Ecosystems 2022-2026. Dans le cadre de ce programme, l’EMBL adoptera une approche interdisciplinaire pour comprendre les bases moléculaires de la vie dans le contexte des changements environnementaux. Cela fournira un potentiel translationnel pour soutenir les progrès de la santé humaine et planétaire.
L’approche de l’EMBL, y compris cette étude, est alignée sur les efforts de collaboration d’autres groupes de recherche et institutions du nord de l’Allemagne travaillant ensemble au Centre de biologie des systèmes structurels.
La source:
Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire
Référence de la revue :
Beckham, KSH, et al. (2021) Structure du complexe de pores du système de sécrétion mycobactérien ESX-5 type VII. Avancées scientifiques. doi.org/10.1126/sciadv.abg9923.
