Depuis que la pandémie de COVID-19 a atteint les États-Unis au début de 2020, les scientifiques ont eu du mal à trouver des modèles de laboratoire d’infection par le SRAS-CoV-2, le virus respiratoire qui cause le COVID-19. Les modèles animaux ont échoué; les tentatives de croissance de poumons humains adultes ont historiquement échoué car tous les types de cellules n’ont pas survécu.
Inébranlables, des scientifiques spécialisés dans les cellules souches, des biologistes cellulaires, des experts en maladies infectieuses et des chirurgiens cardiothoraciques de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego se sont associés pour voir s’ils pouvaient surmonter plusieurs obstacles.
Ecrit dans un papier paru le 31 août 2021, dans eLife, l’équipe décrit les premiers modèles humains adultes de « poumon dans une boîte », également connus sous le nom d’organoïdes pulmonaires qui représentent tous les types de cellules. Ils rapportent également que l’infection par le SRAS-CoV-2 des organoïdes pulmonaires reproduit les infections pulmonaires des patients du monde réel et révèle les rôles spécialisés que divers types de cellules jouent dans les poumons infectés.
« Ce modèle de maladie humaine nous permettra désormais de tester l’efficacité et la toxicité des médicaments et de rejeter les composés inefficaces au début du processus, à la » phase 0 « , avant le début des essais cliniques sur l’homme », a déclaré Pradipta Ghosh, MD, professeur, directeur de l’Institut. pour la médecine en réseau et directeur exécutif du HUMANOID Center of Research Excellence (CoRE) de l’UC San Diego School of Medicine. Ghosh a co-dirigé l’étude avec Soumita Das, PhD, professeur agrégé de pathologie à l’UC San Diego School of Medicine et co-directeur fondateur et directeur scientifique de HUMANOID CoRE.
Les scientifiques des cellules souches du HUMANOID CoRE, dirigés par Das, ont développé de manière reproductible trois lignées d’organoïdes pulmonaires à partir de cellules souches adultes dérivées de poumons humains qui avaient été enlevés chirurgicalement en raison d’un cancer du poumon. Avec un cocktail spécial de facteurs de croissance, ils ont pu maintenir les cellules qui composent les voies respiratoires supérieures et inférieures des poumons humains, y compris les cellules alvéolaires spécialisées connues sous le nom d’AT2.
En infectant les organoïdes pulmonaires avec le SRAS-CoV-2, l’équipe a découvert que les cellules des voies respiratoires supérieures sont essentielles pour que le virus établisse l’infection, tandis que les cellules des voies respiratoires inférieures sont importantes pour la réponse immunitaire. Les deux types de cellules contribuent à la réponse immunitaire trop zélée, parfois appelée tempête de cytokines qui a été observée dans les cas graves de COVID-19.
Une équipe informatique dirigée par Debashis Sahoo, Ph.D., professeur adjoint de pédiatrie à la faculté de médecine de l’UC San Diego et d’informatique et d’ingénierie à la Jacobs School of Engineering, a validé les nouveaux organoïdes pulmonaires en comparant leurs modèles d’expression génique – ; quels gènes sont » activés » ou » désactivés » – ; aux schémas rapportés dans les poumons des patients qui ont succombé à la maladie, et à ceux qu’ils ont précédemment découverts à partir des bases de données de données sur les patients en cas de pandémie virale.
Qu’ils soient infectés ou non par le SRAS-CoV-2, les organoïdes pulmonaires se sont comportés de la même manière que les poumons du monde réel. Dans des comparaisons directes utilisant le même critère (modèles d’expression génique), les chercheurs ont montré que leurs organoïdes pulmonaires adultes répliquaient COVID-19 mieux que tout autre modèle de laboratoire actuel. D’autres modèles, par exemple, les organoïdes dérivés du poumon fœtal et les modèles qui reposent uniquement sur les cellules des voies respiratoires supérieures, ont permis une infection virale robuste mais n’ont pas réussi à déclencher une réponse immunitaire.
Nos organoïdes pulmonaires sont maintenant prêts à être utilisés pour explorer le territoire inexploré de COVID-19, y compris les complications post-COVID, telles que la fibrose pulmonaire. Nous avons déjà commencé à tester des médicaments pour leur capacité à contrôler l’infection virale – ; de l’entrée à la réplication à la propagation – ; l’emballement de la réponse immunitaire qui est si souvent fatale et la fibrose pulmonaire. »
Soumita Das, PhD, professeur agrégé de pathologie, UC San Diego School of Medicine
Étant donné que leurs découvertes dans les organoïdes humains sont plus susceptibles d’être pertinentes pour les maladies humaines que les découvertes dans des modèles animaux ou des lignées cellulaires, l’équipe espère que les candidats-médicaments réussis pourront rapidement passer aux essais cliniques.
« Parce que nos organoïdes pulmonaires HUMANOID Core sont évolutifs, personnalisés, propagés et rentables, ils ne ressemblent à aucun autre modèle existant », a déclaré Ghosh. « C’est une avancée significative qui peut permettre la modélisation des maladies pulmonaires et des pandémies au-delà de COVID-19. En fait, d’autres partenaires universitaires et industriels commencent déjà à utiliser ces organoïdes dans la modélisation des maladies et la découverte de médicaments. C’est à ce moment-là que je sens que la traduction la recherche est immédiatement transformatrice.
