Les composés contenant de l'astate-211 (211At) peuvent être utilisés dans les radiothérapies ciblées pour le cancer de la prostate, mais la désastatisation dans l'organisme reste un obstacle important. Des chercheurs japonais ont désormais développé une nouvelle molécule dotée d'une structure de néopentyl glycol qui empêche efficacement la désastatisation. La structure proposée peut être exploitée pour accumuler l'211At nocif uniquement dans les tumeurs tout en minimisant les dommages aux tissus sains, ouvrant ainsi la voie à un traitement efficace du cancer de la prostate.
Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes dans le monde, après le cancer du poumon. Aux États-Unis seulement, près de 300 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Bien que la réduction de la testostérone et d’autres hormones mâles puisse être un traitement efficace contre le cancer de la prostate, cette approche devient inefficace une fois que la maladie évolue vers un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). À ce stade, le cancer progresse rapidement et devient résistant aux thérapies hormonales conventionnelles et à la chimiothérapie.
Une stratégie astucieuse pour lutter contre le mCRPC consiste à exploiter le fait que ces cellules tumorales surexpriment généralement une protéine membranaire appelée antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA). En particulier, la thérapie alpha ciblée consiste à attacher un atome radioactif comme l'actinium-225 (225Ac) à un composé qui se lie fortement au PSMA. Lorsque l'atome radioactif se désintègre, il émet des particules alpha qui sont nocives pour les cellules voisines, dans ce cas, les cellules tumorales. Cependant, étant donné que la production de 225Le courant alternatif est très faible, les scientifiques recherchent des alternatives plus viables.
Dans une étude récente, une équipe de recherche dirigée par le professeur Tomoya Uehara de l'Université de Chiba, au Japon, a développé un nouveau composé pour la thérapie alpha ciblée du cancer de la prostate en utilisant un radionucléide émetteur de particules alpha différent : l'astate-211 (211Les autres membres de l'équipe comprenaient Hiroyuki Suzuki et Kento Kannaka de l'Université de Chiba, ainsi que Kazuhiro Takahashi de l'Université de médecine de Fukushima. Leurs conclusions, qui ont été publiées dans le volume 9 de EJNMMI Radiopharmacie et chimie le 17 juin 2024, abordez l'un des principaux problèmes qui affligent 211Composés à base d'At pour la thérapie alpha ciblée : la désastatisation.
En termes simples, la désastatisation fait référence au processus naturel par lequel les enzymes du corps clivent les 211Au niveau de l'atome du composé entier, la partie thérapeutique est séparée de la partie ciblant le PSMA. Cela rend non seulement le médicament incapable de traiter le cancer lui-même, mais libère également une charge radioactive dans d'autres tissus du corps, ce qui peut endommager le foie, l'estomac et les reins.
Pour éviter ce problème, les chercheurs se sont tournés vers une structure chimique qu'ils avaient déjà étudiée.Récemment, nous avons développé un dérivé de néopentyle avec deux groupes hydroxy, que nous avons appelé « structure NpG », comme 211Fraction de marquage At qui pourrait retenir de manière stable 211In vivo« , explique Uehara, « Sur la base de ces résultats passés, nous avons émis l’hypothèse que la structure NpG pourrait être utilisée pour concevoir une variété de 211Dérivés ciblant le PSMA marqués At.«
L'équipe a mis sa théorie à l'épreuve en concevant et en synthétisant une paire de dérivés de ce type, chacun contenant un liant d'acide glutamique différent entre la structure NpG et la région de ciblage du PSMA, à savoir l'urée asymétrique. Ces composés ont été nommés NpG-L-PSMA et NpG-D-PSMA.
Tout d’abord, les chercheurs ont effectué des tests avec de l’iode 125 (125I) lié à ces composés plutôt que 211À, étant donné que 125I est plus abondant et plus facile à obtenir. Grâce à des expériences sur des souris porteuses de tumeurs issues d'une lignée cellulaire de cancer de la prostate humaine, ils ont découvert que les deux (125I)I-NpG-D-PSMA et (125I)I-NpG-L-PSMA a montré une faible accumulation dans l'estomac et la thyroïde, ce qui suggère sa grande stabilité in vivo contre la déiodation. Cependant, (125I)I-NpG-D-PSMA a montré une accumulation plus élevée dans le tissu tumoral que (125I)I-NpG-L-PSMA.
L’équipe a donc procédé à une autre série d’expériences, utilisant cette fois (211At)At-NpG-D-PSMA. Tout comme son homologue contenant de l'iode, ce composé a montré une forte accumulation dans les tumeurs et une faible accumulation dans les organes vitaux tels que le foie et l'estomac.
Pris ensemble, les résultats de ces expériences in vivo soulignent le potentiel du NpG-D-PSMA pour la thérapie alpha ciblée.Notre étude a montré que la structure du néopentyl glycol, qui peut retenir de manière stable des radiohalogènes comme 211À et 125In vivo, il peut être applicable comme agent de ciblage des tumeurs. L'utilisation de la structure du néopentyl glycol comme groupement de marquage radiohalogène pourrait permettre la production de médicaments nucléaires pour divers types de tumeurs, contribuant ainsi grandement au bien-être humain« , conclut Uehara.
Avec un peu de chance, de nouveaux progrès dans ce domaine permettront bientôt d’étendre notre arsenal contre les cancers métastatiques difficiles, allumant une lueur d’espoir pour les personnes touchées.
