Des chercheurs développent une approche thérapeutique potentielle pour la maladie de Pelizaeus-Merzbacher

Revue par Emily Henderson, B.Sc.1 juil.2020

Une équipe dirigée par des chercheurs en médecine de l'Université Case Western Reserve a mis au point une méthode de traitement potentielle pour la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), un trouble neurologique mortel qui provoque des troubles moteurs, cognitifs et cognitifs graves chez les enfants. Elle résulte de mutations génétiques qui empêchent le corps de fabriquer correctement la myéline, l'isolant protecteur autour des cellules nerveuses.

À l'aide de modèles murins, les chercheurs ont identifié et validé une nouvelle cible de traitement: une protéine toxique résultant de la mutation génétique. Ensuite, ils ont utilisé avec succès une famille de médicaments appelés ASO (oligonucléotides antisens) pour cibler les brins d'acide ribonucléique (ARN) qui ont créé la protéine anormale pour arrêter sa production. Ce traitement a réduit les symptômes caractéristiques de la PMD et prolongé la durée de vie, établissant le potentiel clinique de cette approche.

En démontrant la livraison efficace des ASO aux cellules productrices de myéline dans le système nerveux, les chercheurs ont soulevé la possibilité d'utiliser cette méthode pour traiter d'autres troubles de la myéline qui résultent d'un dysfonctionnement au sein de ces cellules, y compris la sclérose en plaques (SEP).

Leur recherche a été publiée en ligne le 1er juillet dans la revue La nature.

Les résultats précliniques étaient profonds. Les modèles de souris PMD qui meurent généralement quelques semaines après la naissance ont pu vivre une durée de vie complète après le traitement. Nos résultats ouvrent la porte au développement du premier traitement de la MPD ainsi qu'à une nouvelle approche thérapeutique pour d'autres troubles de la myéline. « 

Paul Tesar, chercheur principal de la recherche, professeur au Département de génétique et des sciences du génome à l'École de médecine et professeur de thérapie innovante Dr Donald et Ruth Weber Goodman

Les co-auteurs de l'étude comprennent une équipe interdisciplinaire de chercheurs de la faculté de médecine, Ionis Pharmaceuticals Inc., un pionnier basé à Carlsbad, en Californie, développeur de thérapies ciblées sur l'ARN, et la Cleveland Clinic. Le premier auteur Matthew Elitt a travaillé dans le laboratoire de Tesar en tant qu'étudiant en médecine et diplômé de Case Western Reserve.

PMD attaque les jeunes

La PMD est une maladie génétique rare impliquant le cerveau et la moelle épinière qui affecte principalement les garçons. Les symptômes peuvent apparaître au début de la petite enfance et commencer par des mouvements saccadés des yeux et des mouvements anormaux de la tête. Au fil du temps, les enfants développent une faiblesse et une raideur musculaires sévères, un dysfonctionnement cognitif, des difficultés à marcher et ne parviennent pas à atteindre les étapes de développement telles que la parole. La maladie réduit l'espérance de vie et les personnes présentant les cas les plus graves meurent dans l'enfance.

La maladie résulte d'erreurs dans un gène appelé protéine protéolipidique 1 (PLP1). Normalement, ce gène produit la protéine protéolipide (PLP), un composant majeur de la myéline, qui enveloppe et isole les fibres nerveuses pour permettre une bonne transmission des signaux électriques dans le système nerveux. Mais un défectueux PLP1 Le gène produit des protéines toxiques qui tuent les cellules productrices de myéline et empêchent la myéline de se développer et de fonctionner correctement, entraînant un dysfonctionnement neurologique sévère chez les patients atteints de PMD.

PMD touche quelques milliers de personnes dans le monde. Jusqu'à présent, aucune thérapie n'a diminué les symptômes ou prolongé la durée de vie.

Pendant près d'une décennie, Tesar et son équipe ont travaillé pour mieux comprendre et développer de nouvelles thérapies pour les troubles de la myéline. Ils ont connu une série de succès et leurs médicaments régénérateurs de la myéline pour la SEP sont actuellement en développement commercial.

Dernières recherches

Dans le travail de laboratoire actuel, les chercheurs ont constaté que la suppression du mutant PLP1 et sa protéine toxique a restauré les cellules productrices de myéline, produit une myéline fonctionnelle, réduit les symptômes de la maladie et prolongé la durée de vie.

Après avoir validé cela PLP1 était leur cible thérapeutique, les chercheurs ont recherché des options de traitement préclinique. Ils connaissaient des mutations dans le PLP1 Le gène a produit des brins d'ARN défectueux qui, à leur tour, ont créé la protéine PLP toxique.

Ils se sont donc associés à Ionis Pharmaceuticals, un leader de la thérapie ciblée sur l'ARN et pionnier des ASO. Ces courtes chaînes d'ADN chimiquement modifié peuvent être conçues pour se lier à une cible d'ARN spécifique et bloquer la production de son produit protéique.

Et c'est exactement ce qui s'est passé dans leurs études. Le résultat a été une amélioration de la myéline et de la locomotion, ainsi qu'une extension substantielle de la durée de vie. « Les ASO ont permis de couper la protéine pathogène à sa source », a déclaré Elitt.

L'utilisation clinique réussie des ASO est relativement nouvelle, mais les développements récents semblent prometteurs. En 2016, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le premier médicament ASO pour un trouble neurologique, l'atrophie musculaire spinale. Le médicament, Spinraza, a été développé par Ionis et commercialisé par Biogen Inc. Plus de thérapies ASO sont en cours de développement et d'essais cliniques et sont prometteuses pour lutter contre de nombreuses maladies neurologiques qui n'ont actuellement aucune option de traitement efficace.

Tesar a déclaré que les expériences en cours et prévues dans son laboratoire aideront à guider le développement clinique futur de la thérapie par ASO pour la PMD. Par exemple, les chercheurs veulent en savoir plus sur l'efficacité du traitement après l'apparition des symptômes, sa durée, la fréquence à laquelle le traitement doit être administré et son efficacité pour tous les patients atteints de MPD, quelle que soit leur forme spécifique de maladie.

« Bien que d'importantes questions de recherche demeurent, je suis prudemment optimiste quant à la perspective de cette méthode pour passer au développement clinique et aux essais pour les patients atteints de PMD », a déclaré Tesar. «J'espère sincèrement que notre travail peut faire une différence pour les patients et les familles atteints de PMD.»