Des chercheurs de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont identifié la structure d’un transporteur spécial présent dans les globules rouges et comment il interagit avec les médicaments. Les détails sur les résultats, qui ont été rapportés dans le numéro du 7 septembre de Nature Biologie structurale et moléculaire [DOI: 10.1038/s41594-023-01085-6]pourrait conduire au développement de médicaments plus ciblés.
L’équipe de recherche, dirigée par Daniel Wacker, PhD, Bin Zhang, PhD, et Avner Schlessinger, PhD, a découvert que ce transporteur facilite le mouvement d’une substance appelée bicarbonate, que certains médicaments peuvent inhiber. Ils ont découvert comment ces médicaments bloquent le transporteur et ont mis au point de nouveaux composés capables d’obtenir le même effet.
Nos résultats fournissent une compréhension détaillée du fonctionnement des transporteurs de bicarbonate, et les composés outils nouvellement identifiés ouvrent les portes à l’étude des conditions impliquant les globules rouges, y compris les anémies hémolytiques. »
Dr Daniel Wacker, PhD, auteur correspondant et professeur adjoint de sciences pharmacologiques, de neurosciences et de sciences génétiques et génomiques à Icahn Mount Sinai
Auparavant, les transporteurs humains de bicarbonate étaient mal compris, bien qu’ils soient impliqués dans de nombreux aspects de la physiologie humaine, notamment la régulation du pH qui implique de maintenir le niveau d’acidité dans une plage spécifique.
À l’aide de la cryomicroscopie électronique, l’équipe a identifié des structures à haute résolution révélant la liaison du bicarbonate et de l’inhibiteur, ainsi que leur impact sur le mécanisme de transport. Forts de ces informations, les chercheurs ont utilisé des simulations informatiques pour analyser des millions de composés susceptibles d’interagir avec le site de liaison du substrat.
Leurs expériences ont identifié un groupe d’inhibiteurs chimiques innovants spécifiquement conçus pour l’échangeur d’anions 1, une protéine essentielle au maintien du bon fonctionnement du sang et des globules rouges.
« Notre étude démontre également le potentiel de développement de nouveaux inhibiteurs ayant un potentiel médical pour d’autres protéines porteuses de soluté (SLC), une famille de protéines qui gagne en importance dans le développement de médicaments », déclare le co-auteur, le Dr Zhang, professeur de recherche Willard TC Johnson en neurogénétique et Directeur du Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling à Icahn Mount Sinai.
Ensuite, les chercheurs prévoient d’étendre leurs études à d’autres protéines SLC impliquées dans divers troubles, notamment les maladies neurodégénératives, les maladies psychiatriques et le cancer.
« Cette étude ouvre la voie à l’utilisation de connaissances au niveau atomique pour le développement rapide de molécules prometteuses de type médicament pour les protéines SLC », déclare le co-auteur, le Dr Schlessinger, professeur agrégé de sciences pharmacologiques et directeur associé du Mount Sinai Center for Découverte thérapeutique à Icahn Mont Sinaï.
L’article s’intitule « Liaison du substrat et inhibition du transporteur de l’échangeur d’anions 1 ».
Les co-auteurs supplémentaires, tous avec Icahn Mount Sinai, sauf indication contraire, sont Michael J. Capper, PhD ; Shifan Yang, PhD ; Alexandre C. Stone ; Sezen Vatansever, MD, PhD (Amgen); Gregory Zilberg, candidat au doctorat ; Yamuna Kalyani Mathiharan, PhD ; Raul Habib, (Université de Californie, Berkeley) ;
Keino Hutchinson, Ph.D. ; Yihan Zhao, doctorant ; Mihaly Mezei, PhD; et Roman Osman, PhD.
Le projet a été soutenu par les subventions R35GM133504, R01GM108911, U01AG046170, RF1AG057440, R01AG068030, R01DK073681, R01DK067555, R01DK061659, T32GM062754, T32DA05355 des National Institutes of Health. 8, ainsi qu’une bourse de recherche Sloan en neurosciences, une subvention de la Fondation Edward Mallinckrodt, Jr. et un prix de bourses de la Fondation McKnight.
