À la lumière du nombre énorme de cas de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui ont été documentés jusqu’à présent dans la pandémie en cours, causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), il y a un grand besoin de comprendre comment cette infection affecte le système immunitaire à long terme.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco examine les différents aspects des réponses immunitaires à long terme dans un large échantillon de patients, ainsi que la façon dont elles varient en termes de gravité clinique et de séquelles.
La majorité des réponses immunitaires cellulaires spécifiques à l’infection par le SRAS-CoV-2 comprennent les réponses des lymphocytes T CD4 et CD8. L’étude actuelle vise à explorer l’ampleur de ces changements, la présence de marqueurs inflammatoires solubles et des titres d’anticorps neutralisants et totaux au fil du temps, jusqu’à 9 mois après l’infection.
L’équipe a publié ses conclusions sous forme de pré-impression sur le medRxiv * serveur.
Sommaire
Détails de l’étude
Le groupe d’étude comprenait 70 personnes chez lesquelles l’infection avait été confirmée par réaction en chaîne par polymérase (PCR), mais avaient une maladie de gravité variable. Tous venaient du nord de la Californie, dans le cadre de la cohorte Impact à long terme de l’infection par le nouveau coronavirus (LIINC).
Les patients de l’étude étaient pour la plupart inscrits dans les 40 jours suivant l’apparition des symptômes ou avaient été suivis longitudinalement au fil du temps. Les chercheurs ont également examiné des cellules mononucléées du sang périphérique (PMBC), des échantillons de plasma et de sérum à la recherche de marqueurs inflammatoires solubles et d’anticorps.
Les participants étaient également appariés pour les hommes et les femmes. Un quart d’entre eux avaient été hospitalisés et la plupart d’entre eux (à l’exception de deux) nécessitaient une supplémentation en oxygène. Des soins intensifs étaient requis par 14%.
Plus d’hommes que de femmes ont été hospitalisés, comme prévu, à environ 40% contre 10% dans l’ensemble, et 100% de ceux qui ont nécessité des soins intensifs. Environ 60% des patients hospitalisés étaient d’origine Latinx.
Près d’un cinquième avait des antécédents de maladies pulmonaires, telles que l’asthme ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).
Presque tous les participants présentaient des symptômes liés au COVID-19 au moment ou peu de temps après leur diagnostic, notamment toux, essoufflement, fièvre, anosmie et agueusie, brouillard cérébral, fatigue, neuropathies, maux de tête et perte de concentration. Celles-ci ont été signalées chez plus de 70% des patients.
Environ 46% présentaient un ou plusieurs de ces symptômes à une médiane de 53 jours après l’apparition des symptômes ou le premier test PCR positif. Environ 36% présentaient encore des symptômes à quatre mois.
Les femmes avaient tendance à être plus susceptibles de présenter des symptômes persistants aux deux moments, même si elles étaient moins susceptibles d’être hospitalisées.
Réponses stables des lymphocytes T
L’étude montre que, comme indiqué précédemment, l’ampleur de la réponse initiale des lymphocytes T dépend de la gravité de la maladie. Cependant, après la guérison, la réponse immunitaire cellulaire reste stable jusqu’à huit mois.
La fréquence des cellules T CD4 et CD8 spécifiques à la nucléocapside ou à la nucléocapside (N) dans le sang périphérique chez les patients exposés au virus, et donc aux protéines S et N, s’est avérée élevée dans presque tous les cas.
Environ un quart de ces cellules IFNy + CD8 spécifiques et 60% des cellules IFNy + CD4 T se sont avérés produire du TNFa. La fréquence des lymphocytes T est restée stable au cours de la période d’étude, sauf que les lymphocytes T IFNy + CD4 N-spécifiques ont montré une légère baisse.
Durabilité à long terme des réponses des cellules CD4 et CD8 spécifiques au SRAS-CoV-2. Stratégie de déclenchement pour identifier les réponses des cellules T mémoire spécifiques de SARSCoV-2 dans les tests de marqueur induit par activation (AIM) (A) et de coloration des cytokines intracellulaires (ICS) (B). Pourcentage de réponses des lymphocytes T CD4 + (C) et CD8 + (D) spécifiques AIM + N au fil du temps (les réponses spécifiques S étaient similaires et sont présentées sur la figure 3 supplémentaire). Pourcentage de réponses des cellules T CD4 (EF) et CD8 (GH) spécifiques à l’IFNy + nucléocapside (N) – ou Spike (S) au fil du temps. Les points et les lignes de connexion représentent des données brutes pour chaque individu. La ligne continue et la région ombrée représentent la prédiction médiane du modèle et l’intervalle de prédiction à 95% de la modélisation d’effets mixtes linéaires, y compris les effets individuels. Les lignes pointillées représentent les limites de détection du test. T mem = cellules de mémoire T.
Réponses aiguës précoces chez les patients hospitalisés
Là encore, la réponse précoce des lymphocytes T chez les patients qui ont dû être hospitalisés en raison d’une infection aiguë était constituée de lymphocytes T IFNy + CD4 N- et S spécifiques. Les fréquences des deux étaient plus élevées chez ces patients, y compris ceux qui nécessitaient des soins intensifs. Ces réponses plus élevées ont été observées tout au long de la période de suivi.
Les patients âgés de plus de 50 ans avaient des pourcentages de lymphocytes T IFNγ + CD4 + S-spécifiques nettement plus élevés au moment de l’échantillonnage ultérieur, mais pas au point d’échantillonnage initial. Cela n’a pas empêché une baisse générale du pourcentage de ces cellules chez les patients hospitalisés COVID-19.
Les patients asiatiques ont montré une fréquence initialement plus élevée de lymphocytes T IFNγ + CD8 + spécifiques S par rapport aux participants blancs non Latinx, mais cela n’a pas été observé lors de l’échantillonnage ultérieur.
Cependant, chez les patients qui ont des antécédents de maladie pulmonaire chronique, les réponses des lymphocytes T IFNy + CD4 + et IFNy + CD8 + S-spécifiques à long terme se sont avérées plus élevées partout. Cette réponse élevée et stable n’était pas corrélée à la gravité de la maladie initiale ou à l’âge du patient.
Si le patient COVID-19 atteint d’une maladie pulmonaire chronique était hospitalisé, les chercheurs ont trouvé des lymphocytes T IFNγ + CD8 + N-spécifiques inférieurs au dernier point d’échantillonnage, mais des fréquences plus élevées chez ceux qui n’étaient pas hospitalisés.
Une fois ajustées en fonction de l’âge, les réponses initialement plus élevées des lymphocytes T IFNγ + CD4 + spécifiques N et S chez les patients hospitalisés par rapport aux non-hospitalisés, ainsi que la réponse accrue des lymphocytes T IFNγ + CD4 + spécifiques S au dernier moment, sont restées significatives. .
Anticorps spécifiques et cellules T CD4
Les taux d’anticorps anti-S, anti-N et anti-RBD se sont stabilisés avec le temps, avec des titres plus élevés chez les patients hospitalisés et, au moment du prélèvement ultérieur, des anticorps anti-N plus élevés chez les personnes âgées de 50 ans ou plus. La différence des titres d’anticorps pourrait donc être déterminée par la gravité de la maladie, par conséquent, dans la phase aiguë de la maladie.
Les titres d’anticorps neutralisants ont montré une corrélation robuste avec les réponses des lymphocytes T anti-S et anti-N CD4 spécifiques uniquement.
Marqueurs inflammatoires solubles
Les niveaux de molécules inflammatoires telles que l’IL-6, l’IL-10, l’IP-10 et le D-dimère sont restés stables dans le temps, mais les deux premiers étaient quelque peu inférieurs chez les patients hospitalisés. Cependant, l’IL-10 est restée un peu plus élevée chez les patients hospitalisés tout au long de la période de suivi et chez ceux présentant des symptômes persistants ou à long terme.
6, IL-10 et IP-10 étaient fortement corrélés positivement entre eux mais pas avec D-Dimer, sCD14 ou sCD163. »
Quelles sont les implications?
L’étude montre que l’immunité adaptative est quelque peu stable sur huit mois chez les patients qui ont été infectés par le SRAS-CoV-2 à différents âges et avec différentes sévérités cliniques. Cela ne reflète pas la force de l’immunité protectrice, mais la nature durable est prometteuse.
Les réponses des cellules immunitaires à long terme ne semblaient pas liées aux différences entre les sexes dans cette étude, malgré les différences signalées dans les réponses immunitaires précoces et l’activation immunitaire au cours d’une infection aiguë.
L’absence de déclin perceptible de l’immunité spécifique ou adaptative au cours de la récupération précoce avec l’âge est un signe encourageant, mais les patients plus âgés avaient une réponse des lymphocytes T CD4 plus élevée lors de l’échantillonnage ultérieur. Les cellules T CD8 n’ont pas montré cette différence avec l’âge.
Un suivi plus long peut être nécessaire pour démêler d’autres différences dans les réponses des lymphocytes T mémoire avec l’âge. De même, il se peut que les fréquences des différentes cellules T restent stables, mais que les réponses immunitaires deviennent moins coordonnées.
L’hospitalisation était associée à des fréquences plus élevées de lymphocytes T CD4 mémoire plus tôt dans la récupération, mais pas après quatre mois. Cependant, les patients qui avaient nécessité des soins intensifs avaient des réponses des lymphocytes T CD4 plus élevées, principalement contre les S, N et RBD.
Les lymphocytes T CD8 étaient constamment plus élevés chez les patients atteints de COVID-19 avec une maladie pulmonaire préexistante, indépendamment de l’âge ou de l’hospitalisation. Cependant, ceux de cette catégorie qui avaient été hospitalisés pour COVID-19 avaient des réponses des lymphocytes T CD8 plus faibles.
Enfin, l’étude n’a pas montré de différences significatives dans les réponses humorales ou cellulaires spécifiques chez les patients présentant des résultats à long terme différents, par rapport à ceux qui se sont rétablis rapidement sans ces séquelles. Comme l’indiquent des rapports antérieurs, les chercheurs ont observé que les femmes étaient plus susceptibles d’avoir des symptômes persistants lors de la première visite de convalescence, à près de 50%.
Cependant, malgré l’émergence de profils de symptômes clairs, la réponse immunologique sous-jacente n’a pas montré beaucoup de différence entre les patients qui ont récupéré et ceux qui ne l’ont pas fait. Ce type de compréhension des multiples facteurs sous-jacents au COVID-19 long-courrier peut nécessiter des études plus larges avec différents groupes de participants clairement définis.
La forte corrélation entre les anticorps neutralisants et les lymphocytes T CD4 + spécifiques S et N indique que les réponses des lymphocytes T auxiliaires folliculaires se produisent dans les ganglions lymphatiques lors de la clairance du SRAS-CoV-2. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment les réponses humorales et cellulaires agissent en synergie dans différents groupes de population pour surmonter l’infection.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou être traités comme des informations établies.
