En 2007, le neurochirurgien pédiatrique de Yale, Steven Schiff, MD, a rendu visite à son ami Benjamin Warf, MD, au CURE Children’s Hospital of Uganda. Les scènes de l’hôpital le stupéfiaient : chaque jour, des mères venaient de tout le pays portant des nourrissons avec des têtes agrandies, désespérées d’une guérison. Les mères ont toutes raconté une histoire similaire : les bébés étaient tous nés sans incident, mais au cours des premières semaines de leur vie, ils ont développé une infection grave et, après leur rétablissement, leur tête a commencé à grossir rapidement au fil des semaines, voire des mois. Les mères ne le savaient pas, mais leurs bébés avaient développé une hydrocéphalie post-infectieuse.
L’hydrocéphalie, ou « eau sur le cerveau », est une maladie neurologique dévastatrice causée par une accumulation anormale de liquide céphalo-rachidien dans les ventricules profonds du cerveau. Cet excès de liquide provoque l’expansion des ventricules, exerçant une pression néfaste sur les tissus cérébraux. Elle peut être congénitale ou se développer après une infection ou une hémorragie cérébrale. Il n’y a pas de remède connu, et la nécessité de soulager la pression sur le cerveau constitue l’indication la plus courante de la neurochirurgie chez la petite enfance dans le monde. L’Afrique de l’Est était devenue un foyer d’hydrocéphalie pédiatrique pour des raisons mystérieusement inconnues, avec environ 4 000 nouveaux cas rien qu’en Ouganda chaque année. Sans accès facile aux soins avancés, les bébés mouraient souvent, et même ceux qui se sont rendus à l’hôpital pour enfants CURE aux premiers stades de la maladie ont eu du mal à se rétablir en raison des dommages déjà causés par l’infection. Schiff a été frappé par l’ampleur de la souffrance qu’il a vue. « En tant que médecin et scientifique et en tant que père, je suis frappé de voir à quel point nous ne savons rien sur les infections néonatales dans les pays en développement. Je crains qu’une des raisons soit que les nouveau-nés qui y meurent n’ont pas de voix politique », a-t-il déclaré. témoignera plus tard devant le sous-comité du Congrès sur l’Afrique, la santé mondiale et les droits de l’homme.
Le 14 juin 2023, après 16 ans de recherche persistante de réponses, l’équipe a publié un article historique dans Le microbe lancette détaillant les résultats de trois études liées, identifiant de manière concluante les Paenibacillus thiaminolyticus bactérie responsable de l’hydrocéphalie post-infectieuse en Ouganda.
« Ces résultats sont l’aboutissement de décennies de collaboration et ouvrent une voie claire pour tester l’impact du diagnostic et du traitement ciblés des Paenibacillus infections », déclare Sarah Morton, MD, PhD, professeur adjoint du professeur adjoint de pédiatrie, à la Harvard Medical School et co-auteur principal de l’article.
Une nouvelle frontière
Alors que la cause des infections néonatales et de l’hydrocéphalie post-infectieuse dans les pays développés est souvent bien connue et moins fréquente que les autres causes d’hydrocéphalie, l’agent infectieux de milliers de bébés ougandais hydrocéphales a échappé aux chercheurs pendant des années. Les bactéries ne se sont pas développées avec les méthodes de culture traditionnelles, ce qui a rendu impossible leur identification et leur caractérisation. Le réseau électrique ougandais rendait souvent difficile la conservation des échantillons surgelés et stockés sur les sites de traitement pour une analyse ultérieure. De plus, il n’est pas facile de prélever suffisamment de sang chez les nourrissons pour analyser de manière fiable les bactéries. Et bien qu’il soit possible d’utiliser des méthodes avancées de séquençage des gènes pour identifier les bactéries qui ne se développeraient pas en culture, ces technologies étaient à la fois coûteuses et difficilement disponibles en Ouganda. Cette combinaison de défis a rendu décourageante la question de savoir ce qui causait tous ces cas d’hydrocéphalie post-infectieuse chez les bébés ougandais. Mais Schiff était déterminé à s’attaquer à ce mystère, estimant qu’il s’agissait d’un problème résoluble.
Après neuf ans d’efforts infructueux à plus petite échelle, leur grande rupture est survenue lorsqu’ils ont reçu plusieurs prix du directeur des NIH pour intensifier leurs efforts. « Les programmes à haut risque et à haute récompense du directeur des NIH ont pris un risque pour nous, et nous n’aurions jamais pu rassembler les équipes et percer ce mystère correctement s’ils ne nous avaient pas donné cette chance », a déclaré Schiff.
En 2020, l’équipe de chercheurs réunis par Schiff aux universités Columbia et Penn State a identifié par séquençage génomique qu’un organisme que l’on croyait auparavant inoffensif dans le liquide céphalo-rachidien, appelé Paenibacillus thiaminolyticus, nageait dans le cerveau des nourrissons ougandais atteints d’hydrocéphalie. Les chercheurs sont tombés sur un moyen de cultiver avec succès certaines de ces souches – en utilisant des flacons d’hémoculture pour le liquide céphalo-rachidien. Cela leur a permis de découvrir que l’organisme était résistant aux antibiotiques de première intention utilisés pour traiter les nourrissons malades. Ils ont également découvert que ces souches africaines captaient une toxine virulente hautement mortelle. En 2020, ils ont publié ces résultats du séquençage et de la culture dans Science Médecine translationnelle.
Au cours des trois années suivantes, l’équipe a cherché à découvrir d’où venait la bactérie et si c’était bien la cause sous-jacente de l’hydrocéphalie post-infectieuse ou s’il s’agissait d’une infection apparaissant chez les nourrissons hydrocéphaliques des semaines et des mois plus tard, mais pas la cause de l’hydrocéphalie elle-même.
Étant donné que de nombreuses infections néonatales sont transmises par les mères, ils ont mené un essai maternel sur 100 femmes ougandaises en travail de différentes régions, mais n’ont trouvé aucune preuve que Paenibacillus la bactérie était portée par les mères ou transmise aux nourrissons. Ils ont ensuite examiné 800 nouveau-nés qui avaient développé une infection grave – une septicémie – dans différentes régions de l’Ouganda. Ici, ils ont trouvé le Paenibacillus bactéries – dans environ six pour cent des cas. Parmi les nouveau-nés qui ont survécu à l’infection septique, beaucoup ont développé une hydrocéphalie post-infectieuse. Dans 400 cas d’hydrocéphalie chez les nourrissons, 44 % des cas post-infectieux avaient une confirmation par PCR de Paenibacillus infection. Et lorsque l’équipe a effectué des tests PCR sur des échantillons de nouveau-nés atteints de septicémie qui avaient développé une hydrocéphalie post-infectieuse, la même bactérie a été trouvée à l’origine de l’infection du nouveau-né et, après le traitement, toujours présente lorsqu’ils sont revenus pour le traitement des semaines et des mois plus tard avec une tête agrandie de hydrocéphalie.
Les articles qui en résultent publiés dans Le microbe lancette et la revue Maladie infectieuse clinique identifié de manière concluante l’infection à Paenibacillus non seulement comme l’hydrocéphalie généralisée causant la maladie chez les nourrissons, mais aussi comme la mort de nouveau-nés.
« Nos résultats suggèrent que Paenibacillus est une cause méconnue d’infection néonatale, ce qui est important car les antibiotiques couramment utilisés pour traiter la septicémie néonatale ne fonctionnent souvent pas pendant Paenibacillus infections », déclare Jessica Ericson, MD, professeure adjointe de maladies pédiatriques et infectieuses à Penn State, auteur principal de l’article publié dans la revue Maladie infectieuse clinique.
Pour la première fois, nous avons pu décrire la progression des infections au cours de la période néonatale jusqu’au développement de l’hydrocéphalie post-infectieuse du nourrisson, ce qui nous a permis de guider les diagnostics et les interventions cruciaux nécessaires pour prévenir les lésions cérébrales dévastatrices associées à l’hydrocéphalie post-infectieuse. «
Christine Hehnly, PhD, post-doctorante et co-auteur principal de The Lancet Microbe papier
De la découverte au traitement
L’équipe était maintenant convaincue que le Paenibacillus La bactérie est à l’origine de milliers de cas d’hydrocéphalie post-infectieux chaque année en Ouganda. Ils ont également découvert que l’agent pathogène a une affinité pour les endroits humides – les cas se sont regroupés autour des régions marécageuses sur les rives nord du lac Victoria, la source du Nil et les rives nord et sud du lac Kyoga, où coule le Nil. dedans et dehors. Les cas sont également directement corrélés aux saisons des pluies, compatibles avec une source environnementale de Paenibacillus.
Pour contourner les limites qui empêchent les médecins d’utiliser le séquençage génétique et la PCR pour le diagnostic dans des contextes de ressources limitées, Schiff et ses collaborateurs utilisent la géolocalisation et les mesures quotidiennes des précipitations par satellite pour mieux prédire si un nouveau-né a probablement été infecté par Paenibacillus bactéries selon le moment et l’endroit où elles ont été infectées. Son équipe travaille avec des hôpitaux ougandais locaux pour développer des protocoles de traitement robustes pour ces patients.
Actuellement, Schiff se concentre sur la découverte des emplacements dans les environnements ruraux où cette bactérie se cache à travers le travail sur le terrain et sur la compréhension des pratiques culturelles de soins aux nouveau-nés qui peuvent contribuer à des taux d’infection élevés par cette bactérie. « Après tout ce que nous avons appris, la dernière chose que nous voulons faire est d’essayer de traiter les nourrissons après qu’ils ont été infectés par ces bactéries hautement virulentes. Si nous pouvons déterminer comment cela pénètre dans les nourrissons, alors nous pourrons développer le public politiques de santé qui peuvent prévenir ces infections », a déclaré Schiff.
Après avoir trouvé la réponse à un problème apparemment insoluble, Schiff et ses collègues mettent déjà leurs technologies et leurs vues sur les autres. Ils étudient des infections similaires au Vietnam, au Kenya et aux États-Unis et envisagent la possibilité de développer des systèmes de séquençage peu coûteux aux points de soins pour confirmer les agents infectieux et adapter le traitement des patients.
« C’est pourquoi les médecins font de la recherche », explique Schiff. « Si nous sommes vraiment chanceux, nous pouvons passer du traitement d’une personne à la fois au traitement d’un grand nombre de personnes. Je suis ravi qu’après toutes ces années de travail sur ce sujet, nous ayons découvert un nouveau processus pathologique et reconnaissant aux médecins, scientifiques et les familles des patients qui ont travaillé si dur ensemble pour nous permettre d’en arriver là. Les nouveau-nés à risque de mourir sont la monnaie universelle qui unit tant de personnes qui ont travaillé si dur ensemble sur ce problème.
