Une équipe de scientifiques des États-Unis a récemment mis au point une formulation d’agoniste du récepteur 9 (TLR9) et d’hydroxyde d’aluminium pour augmenter l’immunogénicité du domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) -2).
Les résultats de l’étude révèlent que les vaccins à base de RBD adjuvés avec la formulation peuvent induire une forte immunité neutralisante anti-SRAS-CoV-2 chez les souris jeunes et âgées. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv * serveur de pré-impression.
Sommaire
Arrière-plan
Au 24 mai 2021, dans le monde, plus de 167 millions d’infections confirmées du syndrome respiratoire aigu sévère à coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), dont plus de 3,46 millions de décès, ont été enregistrées auprès de l’Organisation mondiale de la santé. Obtenir l’immunité du troupeau grâce à une vaccination rapide est la clé pour contrôler la propagation du SRAS-CoV-2 et sauver la population mondiale d’une morbidité et d’une mortalité importantes.
Comparés aux vaccins à base d’ARNm et de vecteurs viraux, les vaccins à base de sous-unités protéiques du SRAS-CoV-2 sont faciles à produire à grande échelle et peuvent donc être bénéfiques pour répondre à la forte demande mondiale de vaccins. La plupart des vaccins à base de sous-unités protéiques ciblent la RBD de pointe car c’est la cible principale des anticorps neutralisants. Les avantages des adjuvants ont permis aux vaccins à base de RBD de surmonter leur immunogénicité relativement faible. En activant les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) du système immunitaire inné, les adjuvants peuvent augmenter de manière significative l’immunogénicité des antigènes vaccinaux.
Dans la présente étude, les scientifiques ont criblé plusieurs agonistes du PRR et identifié que les agonistes du récepteur 9 (TLR9) de type péage, les oligodésoxynucléotides CpG formulés avec de l’hydroxyde d’aluminium et de la RBD peuvent augmenter de manière significative l’immunogénicité de la RBD chez les souris jeunes et âgées.
Étudier le design
Pour identifier la combinaison optimale d’antigène RBD et d’adjuvants, les scientifiques ont utilisé des in vivo modèles de souris et in vitro modèles humains. Pour les expériences humaines, des échantillons de sang périphérique ont été prélevés sur de jeunes adultes en bonne santé et des adultes plus âgés.
Pour les expériences animales, plusieurs agonistes du PRR ont été formulés avec de l’hydroxyde d’aluminium à utiliser comme adjuvants. Les souris ont reçu une injection de protéine RBD recombinante avec ou sans adjuvants.
Séparément, le vaccin Pfizer / BioNTech COVID-19 à base d’ARNm a également été utilisé pour immuniser les souris afin de comparer son efficacité avec le vaccin à base de RBD avec adjuvant. Après 2 semaines d’immunisation, des échantillons de sang ont été prélevés et les niveaux d’anticorps de liaison anti-pic et anti-RBD et d’anticorps neutralisants ont été mesurés.
Observations importantes
En criblant plusieurs formulations d’agonistes du PRR et d’hydroxyde d’aluminium, les scientifiques ont observé que la formation d’agoniste TLR9 / hydroxyde d’aluminium (formulation AH: CpG) a la plus grande capacité à induire des titres d’anticorps neutralisants anti-RBD et à inhiber la RBD – enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2 ) interaction chez les jeunes souris.
En immunisant des souris âgées avec un vaccin RBD avec adjuvant AH: CpG, ils ont observé des titres d’anticorps neutralisants anti-RBD significativement plus élevés et une inhibition de l’interaction RBD-ACE2 par rapport au vaccin avec adjuvant avec un adjuvant conventionnel AS01B. Cependant, comparées aux jeunes souris, les souris âgées ont montré une réponse immunitaire plus faible au vaccin RBD avec adjuvant AH: CpG.
Pour améliorer l’immunité induite par le vaccin chez les souris âgées, ils ont administré une deuxième dose de rappel 2 semaines après la dernière immunisation. Cela a conduit à l’induction d’une forte immunité anti-RBD chez les souris âgées, comparable à celle des jeunes souris. En outre, le vaccin RBD avec adjuvant AH: CpG a montré une puissance élevée pour induire une réponse à l’interféron chez les souris immunisées.
Pour étudier la capacité protectrice du vaccin RBD avec adjuvant AH: CpG, ils ont infecté les souris expérimentales avec le SRAS-CoV-2 6 semaines après l’immunisation avec le 2nd dose de rappel. Les observations ont révélé que par rapport au vaccin sans adjuvant, le vaccin RBD avec adjuvant AH: CpG offre une meilleure protection contre la perte de poids et les pathologies pulmonaires.
RBD formulé avec AH: CpG induit une production robuste d’anticorps neutralisants anti-RBD chez de jeunes souris adultes Des jeunes souris adultes BALB / c âgées de 3 mois ont été immunisées IM aux jours 0 et 14 avec 10 µg de SRAS-CoV-2 RBD monomère protéine avec les adjuvants indiqués. Chaque agoniste du PRR a été administré seul ou formulé avec de l’hydroxyde d’aluminium (AH). (A – F) Des échantillons de sérum ont été prélevés au jour 28, et (A) IgG anti-RBD, (B) IgG1, (C) IgG2a, (D) rapport IgG2a / IgG1, (E) taux d’inhibition hACE2 / RBD, et (F) anti-Spike IgG ont été évalués. N = 10 par groupe. Les données ont été combinées à partir de deux expériences individuelles. (G – J) Des échantillons de sérum ont été prélevés au jour 210, et le taux d’inhibition (G) anti-RBD IgG, (H) IgG1, (I) IgG2a et (J) hACE2 / RBD a été évalué. N = 5 par groupe. Les données ont été analysées par des ANOVA bidirectionnelles (A – C, E – F) (AH et PRR agonistes) ou unidirectionnelles (D, G – J) suivies d’un test de Tukey post-hoc pour des comparaisons multiples. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001. Les astérisques de couleur bleue et rouge indiquent respectivement des comparaisons avec les groupes RBD avec adjuvant RBD et AH. Les graphiques en boîtes et moustaches représentent la valeur minimale, du premier quartile, de la médiane, du troisième quartile et de la valeur maximale. LLD, limite inférieure de détection.
En comparant les réponses immunitaires chez les souris immunisées avec AH: vaccin RBD avec adjuvant CpG ou vaccin Pfizer / BioNTech COVID-19 à base d’ARNm, ils ont observé que les titres d’anticorps anti-RBD, anti-pic et neutralisant induits par AH: RBD avec adjuvant CpG le vaccin est comparable ou supérieur à celui induit par le vaccin à base d’ARNm.
En ce qui concerne les variants du SRAS-CoV-2, le vaccin RBD avec adjuvant AH: CpG a montré un titre d’anticorps neutralisant 3,2 fois plus faible contre le variant B.1.351, alors qu’un titre réduit de 6 fois contre le variant a été observé pour le COVID-19 à base d’ARNm vaccin.
Pour déterminer le mode d’action du vaccin RBD avec adjuvant AH: CpG, ils ont recueilli des ganglions lymphatiques drainants de souris injectées avec CpG ou AH: CpG. Les résultats ont révélé que CpG et AH: CpG induisent des niveaux similaires d’expansion des ganglions lymphatiques chez les souris jeunes et âgées. De plus, des niveaux comparables de cytokines, de chimiokines et de réponses immunitaires à l’interféron de type I ont été observés chez des souris traitées avec CpG ou AH: CpG. Ces découvertes indiquent que les deux CpG et AH: CpG sont capables d’activer le système immunitaire inné chez les souris jeunes et plus âgées pour augmenter l’immunogénicité RBD.
Importance de l’étude
Les résultats de l’étude révèlent que les formulations AH: CpG peuvent agir comme des adjuvants puissants pour améliorer considérablement l’efficacité des vaccins RBD chez les souris jeunes et plus âgées.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
