Une équipe de la Fondation Champalimaud (CF) a identifié un circuit neuronal critique pour le rejet sexuel, identifiant un ensemble de cellules cérébrales qui jouent un rôle crucial pour déterminer si une femelle accepte ou rejette les tentatives d'accouplement en fonction de son cycle de reproduction. Leurs découvertes, publiées aujourd'hui dans Neuron, approfondissent notre compréhension de la manière dont le cerveau régule les comportements sociaux et reproductifs.
Les mammifères femelles, comme les rongeurs, n'acceptent les tentatives d'accouplement que pendant leur phase fertile et rejettent activement les mâles en dehors de cette période. Si les zones cérébrales contrôlant la réceptivité sexuelle sont bien étudiées, les mécanismes à l’origine du rejet actif le sont moins.
Le rejet sexuel n'est pas seulement une absence de réceptivité, c'est un comportement actif. Les femelles présentent des actions défensives comme s'enfuir, donner des coups de pied ou boxer le mâle. Nous voulions comprendre comment le cerveau bascule entre ces deux états comportementaux radicalement différents ».
Susana Lima, auteur principal et chef du laboratoire de neuroéthologie à CF
L’hypothalamus ventromédian (VMH), une région cérébrale évolutive ancienne qui contrôle le comportement social et sexuel de toutes les espèces, y compris les humains, est au cœur de leurs recherches. « Nous soupçonnions que le VMH pourrait héberger une population distincte de cellules dédiées au rejet, sur la base d'expériences d'imagerie à basse résolution antérieures montrant l'activité du VMH lors de l'acceptation et du rejet des avances masculines », explique Lima.
L'équipe s'est concentrée sur le VMH antérieur, une zone moins explorée, en particulier sur les cellules sensibles à l'hormone progestérone, qui fluctue tout au long du cycle de reproduction. « Ces neurones sont idéaux pour étudier comment le cerveau féminin bascule entre l'acceptation et le rejet au cours du cycle », note le premier auteur Nicolas Gutierrez-Castellanos.
Non. Oui. Ça dépend.
« Comprendre ce retournement nous donne un aperçu de la manière dont le cerveau intègre les signaux de l'environnement et du corps pour façonner le comportement », poursuit Gutierrez-Castellanos. « C'est un exemple frappant de la façon dont le même stimulus – dans ce cas, un mâle enthousiaste – peut susciter des comportements complètement opposés, selon l'état interne de la femelle ».
Grâce à des techniques avancées comme la photométrie des fibres, qui suit l'activité cérébrale en temps réel en mesurant les signaux calciques, les chercheurs ont observé le comportement de ces neurones sensibles à la progestérone chez les souris femelles réceptives et non réceptives lors des interactions avec les mâles. Les résultats ont été frappants : les neurones VMH antérieurs sont devenus très actifs chez les femmes non réceptives, en corrélation avec des actions défensives comme les coups de pied et la boxe, mais étaient beaucoup moins actifs chez les femmes réceptives.
« Il semble que les neurones sensibles à la progestérone dans le VMH antérieur agissent comme des gardiens du rejet sexuel », explique Basma Husain, co-premier auteur de l'étude. « Lorsqu'une femelle se trouve en dehors de sa fenêtre fertile, ces neurones deviennent très actifs, provoquant le rejet. Mais pendant la fertilité, leur activité diminue, permettant ainsi l'accouplement ».
Les doubles boutons de commande du cerveau
Comment ces neurones s’activent ou s’éteignent en fonction de la fertilité ? Pour enquêter, l’équipe a réalisé des expériences d’électrophysiologie, mesurant l’activité des neurones sensibles à la progestérone dans des tranches de cerveau. « Nous avons constaté que chez les femmes non réceptives, ces neurones recevaient davantage de signaux excitateurs, ce qui les rendait plus susceptibles d'être activés », explique Gutierrez-Castellanos. « Chez les femelles réceptives, elles ont reçu davantage de signaux inhibiteurs, réduisant ainsi leur probabilité de déclenchement. Cela témoigne de l'adaptabilité et de la flexibilité des connexions neuronales dans l'hypothalamus – et dans le cerveau – peuvent être ».
« Les niveaux d'activité et l'équilibre excitation/inhibition des neurones sensibles à la progestérone dans le VMH antérieur suggèrent fortement leur rôle dans le rejet sexuel », explique Husain. « Pour confirmer cela, nous avons utilisé l'optogénétique pour activer sélectivement ces neurones avec la lumière ». En effet, les stimuler artificiellement pendant la phase fertile induisait des comportements de rejet comme les coups de pied et la boxe. « C'est comme appuyer sur un interrupteur : même si les femelles étaient fertiles, elles se comportaient comme si elles ne l'étaient pas ».
À l'inverse, faire taire ces neurones avec un médicament chimique chez les femmes non réceptives a réduit les comportements de rejet, même si, curieusement, cela ne les a pas rendus pleinement réceptifs ; ce qui indique que deux populations distinctes de neurones, l'une contrôlant le rejet et l'autre la réceptivité, travaillent de concert. produire le comportement approprié en fonction de l'état interne de la femelle.
« Cette configuration donne au cerveau deux 'boutons' à régler », explique Lima. « C'est un moyen plus efficace et plus robuste pour le cerveau d'équilibrer ces comportements, garantissant que l'accouplement ait lieu au moment où la conception est la plus probable, tout en minimisant les risques et les coûts de l'accouplement, tels que l'exposition aux prédateurs ou aux maladies ».
Husain ajoute : « Ce double système ajoute probablement de la flexibilité à la régulation cérébrale du comportement sexuel. Le sexe n'est pas déterministe. Même pendant la phase réceptive, une femme peut toujours rejeter les hommes, donc la capacité de faire appel aux deux ensembles de neurones peut permettre pour des comportements plus nuancés et dynamiques ».
Notamment, ces découvertes concordent avec des recherches récentes montrant que les neurones sensibles à la progestérone dans le VMH postérieur, qui pilotent la réceptivité sexuelle, subissent des changements dépendants du cycle similaires, mais dans la direction opposée : actifs pendant la phase fertile et inactifs en dehors de celle-ci.
« Le VMH existe chez l'homme et joue probablement des rôles similaires », note Lima. « Des études récentes sur des modèles murins ont montré que le VMH change dans des conditions pathologiques telles que le syndrome des ovaires polykystiques. De plus, l'isolement social des souris femelles au cours du développement peut entraîner une réduction de la réceptivité sexuelle, avec des altérations dans la même zone cérébrale, soulignant la pertinence clinique du VMH ».
« Nous commençons tout juste à effleurer la manière dont le câblage interne du cerveau orchestre le comportement social », conclut Lima. « Il y a encore beaucoup à apprendre, mais ces découvertes nous rapprochent de la compréhension de la manière dont les mécanismes neuronaux et les états internes déterminent les interactions sociales complexes, du comportement sexuel à l'agression et au-delà ».
