La résistance des cellules cancéreuses aux agents thérapeutiques est une cause majeure d'échec du traitement, en particulier dans les maladies récurrentes. Une équipe internationale autour des biochimistes Robert Ahrends de l'Université de Vienne et Jan Medenbach de l'Université de Ratisbonne a identifié un nouveau mécanisme de chimiorésistance qui vient d'être publié dans « Nature Communications ». Elle est entraînée par la réponse protéique dépliée, une voie de réponse cellulaire au stress qui modifie l'expression des gènes et le métabolisme cellulaire pour favoriser l'adaptation et la survie cellulaire lors de l'accumulation de protéines dépliées.
Il existe un large éventail de mécanismes associés à la chimiorésistance, dont beaucoup à ce jour ne sont que mal compris. La soi-disant réponse au stress cellulaire – un ensemble de programmes génétiques qui permettent aux cellules de survivre dans des conditions stressantes – joue un rôle clé dans le développement de nombreuses maladies et dans la chimiorésistance. Il est donc urgent de mieux comprendre les voies de réponse cellulaire au stress pour développer de nouveaux concepts thérapeutiques permettant de surmonter la chimiorésistance.
Dans ce contexte, nous avons utilisé des approches analytiques complètes pour obtenir un aperçu profond et moléculaire de la réponse protéique dépliée, une réaction de stress cellulaire induite par des protéines dépliées. «
Robert Ahrends, chef de groupe Département de chimie analytique de la Faculté de chimie, Université de Vienne
Les protéines dépliées provoquent du stress et des maladies
La réponse protéique dépliée (EPU) contribue au développement et à la progression du cancer et joue un rôle important dans des maladies telles que le diabète et les troubles neurodégénératifs. Pour leur étude des caractéristiques biologiques moléculaires de l'EPU, les chercheurs ont appliqué des outils analytiques de pointe dans le contexte d'une approche multiomique, combinant de grands ensembles de données de génétique, de protéomique et de métabolomique. Cela leur a permis de définir le regulon de réponse protéique dépliée, une liste complète de gènes qui sont activés pour favoriser la survie cellulaire sous stress.
« Outre les facteurs précédemment connus, nous avons identifié à notre grande surprise de nombreux gènes qui n'avaient pas été précédemment impliqués dans les voies de réponse au stress », expliquent les chercheurs, « et nombre d'entre eux ont des fonctions clés dans le développement du cancer et le métabolisme cellulaire ».
Changements dans le métabolisme 1C
Les changements dans le métabolisme cellulaire sont caractéristiques de nombreux types de cancer et favorisent une croissance tumorale rapide, comme l'a déjà démontré le lauréat du prix Nobel Otto Warburg dans les années 1930 dans son travail révolutionnaire. Dans leur étude, les chercheurs ont découvert une régulation génétique médiée par le stress des enzymes impliquées dans le métabolisme à un carbone (1C) qui repose sur le folate de vitamine comme cofacteur. Concomitantes au recâblage métabolique, les cellules stressées sont devenues totalement résistantes aux agents chimiothérapeutiques, qui ciblent cette voie métabolique spécifique. Cela comprend le méthotrexate, un médicament couramment utilisé dans le traitement du cancer et des maladies rhumatismales. Des investigations biochimiques et génétiques détaillées ont révélé que la résistance est entraînée par un mécanisme jusque-là inconnu. Selon les auteurs de l'étude, sa caractérisation moléculaire précise pourrait conduire à de nouveaux concepts thérapeutiques visant à surmonter la chimiorésistance dans le traitement du cancer.
La source:
Référence de la revue:
Reich, S., et al. (2020) Une analyse multi-omique révèle le régulateur de réponse protéique déplié et la résistance induite par le stress aux antimétabolites à base de folate. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-16747-y.
