Il est essentiel de comprendre les mécanismes qui sous-tendent la mort et la survie des cellules dans le cas de maladies comme l’insuffisance cardiaque, qui touche des millions de personnes dans le monde. Des chercheurs japonais ont identifié un mécanisme qui protège les myocytes cardiaques contre l’ischémie, ou le manque d’apport sanguin.
Dans cette étude publiée en ligne le 25 juillet 2024 dans Nature CommunicationsDes chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) au Japon identifient une voie de signalisation cellulaire qui stimule les mécanismes de protection des myocytes cardiaques, ouvrant potentiellement des voies pour le développement de nouvelles thérapies.
La famille de protéines Forkhead box O (FoxO) est impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires, et leur activité cellulaire est étroitement contrôlée. Le Dr Maejima Yasuhiro, auteur de l'étude, explique : « L’aspect le plus déroutant de la fonction cellulaire de FoxO est qu’il régule à la fois les mécanismes favorisant et inhibant la mort cellulaire, même dans les mêmes cellules. »
Les chercheurs de la TMDU se sont donc concentrés sur le rôle de FoxOs ainsi que sur la kinase 1 de type 20 stérile des mammifères (Mst1), qui est connue pour interagir avec FoxOs pour réguler des processus comme la survie cellulaire. Ils ont découvert que Mst1 se lie à FoxO1 et le phosphoryle. De plus, lorsque Mst1 et FoxO1 étaient exprimés ensemble dans les myocytes cardiaques, cela augmentait l'activité des gènes qui produisent des antioxydants protecteurs, tout en supprimant les gènes impliqués dans la mort cellulaire.
Mais comment fonctionne ce mécanisme de protection ? Pour répondre à cette question, les chercheurs ont examiné de plus près les gènes ciblés par FoxO1. Ils ont découvert que les gènes antioxydants avaient des sites de liaison pour FoxO1 et une autre protéine appelée C/EBP-β, tandis que les gènes impliqués dans la mort cellulaire avaient des sites de liaison uniquement pour FoxO1.
Par la suite, d'autres expériences ont montré qu'en présence de FoxO1, Mst1 phosphorylait C/EBP-β. Cela a augmenté la liaison FoxO1-C/EBP-β, ce qui a ensuite stimulé la production d'antioxydants et d'autres mécanismes de survie.
Quel est l’effet de ce mécanisme sur les cellules cardiaques ? Chez les souris génétiquement modifiées pour ne pas avoir de FoxO1 ou de C/EBP-β dans le cœur, une exposition à l’ischémie pendant quatre heures a en fait entraîné une augmentation de la quantité de tissu cardiaque mort. En revanche, lorsque des souris dépourvues de FoxO1 ont été modifiées pour exprimer une forme de C/EBP-β phosphorylée, la quantité de tissu cardiaque mort a diminué. Pris ensemble, ces résultats ont montré que cette interaction Mst1-FoxO1-C/EBP-β protégeait le cœur contre l’ischémie.
À long terme, ces résultats pourraient ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements contre l’insuffisance cardiaque. « Si le niveau de phosphorylation de C/EBP-β peut être augmenté sans activation de Mst1, il pourrait être possible de favoriser la survie cellulaire sans activer les fonctions néfastes de Mst1 », explique le professeur Junichi Sadoshima. En d’autres termes, les médicaments capables de favoriser de manière sélective les fonctions protectrices de Mst1 pourraient aider à protéger les myocytes cardiaques en cas de maladies potentiellement mortelles telles que l’insuffisance cardiaque.
Cette étude constitue donc non seulement une avancée majeure dans notre compréhension des mécanismes qui régissent la mort et la survie des cellules, mais apporte également un nouvel espoir aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
