Les tumeurs consistent à la fois en cellules cancéreuses malignes réelles et en cellules saines non transformées dans l’environnement immédiat. Ceux-ci comprennent, entre autres, les cellules charognardes endogènes du système immunitaire, appelées macrophages, ainsi que des types de cellules qui forment le tissu conjonctif, comme les fibroblastes. Les macrophages et les fibroblastes contribuent normalement à maintenir les tissus dans leur état sain d’origine et à restaurer leur structure après des dommages mineurs ou majeurs. Ces capacités jouent également un rôle important dans la défense de l’organisme contre la prolifération et la propagation des cellules cancéreuses.
Cependant, les cellules cancéreuses ont développé des stratégies pour reprogrammer à la fois les macrophages et les fibroblastes en cellules promotrices de tumeurs. Dans ce processus, les fibroblastes sont modifiés de telle manière qu’ils modifient la structure tissulaire afin d’aider les cellules tumorales à survivre et à se propager. Par exemple, si des métastases se forment dans le poumon, les fibroblastes du poumon sont activés en premier. Les macrophages sécrètent des facteurs de croissance et de survie, que les tumeurs utilisent par exemple pour s’assurer un meilleur apport en nutriments et en oxygène.
On a longtemps supposé dans la recherche sur le cancer que la désactivation de types spécifiques de cellules non transformées pourrait être suffisante pour que la thérapie réussisse. Cependant, malgré les résultats prometteurs obtenus dans la recherche, de telles stratégies n’ont jusqu’à présent guère réussi dans le traitement des patients.
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Andreas Weigert et le professeur Bernhard Brüne de l’Université Goethe de Francfort a maintenant identifié les raisons possibles à cela. Pour leurs analyses, les chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées qui développent spontanément des tumeurs dans leur tissu mammaire. Grâce à d’autres modifications génétiques, une molécule semblable à la graisse produite par les macrophages et libérée dans l’environnement tumoral, l’hormone prostaglandine E2, a été désactivée dans le carcinome mammaire de ces souris. La prostaglandine E2 était auparavant considérée – sur la base d’expériences de culture cellulaire – comme ayant avant tout des propriétés de promotion des tumeurs. Comme prévu, la désactivation de la prostaglandine E2 a également inhibé la croissance du carcinome mammaire chez les souris. À la surprise de l’équipe de recherche, cependant, des analyses de tissus ont montré que les fibroblastes se divisaient largement et étaient activés, et en même temps davantage de métastases se développaient dans les poumons des souris.
Dans d’autres essais, le transcriptome des fibroblastes a été analysé, c’est-à-dire tous les gènes lus à partir du génome à ce moment précis. Les chercheurs ont pu montrer que la prostaglandine E2 maintient les fibroblastes du carcinome mammaire dans un état inactif au moyen d’une voie de signalisation jusqu’alors inconnue, ce qui explique pourquoi l’élimination de la molécule chez la souris a entraîné une augmentation des métastases. Le processus est évidemment similaire chez l’homme : des fibroblastes activés de manière similaire ont également été trouvés dans les tumeurs mammaires de certaines patientes, et ces patientes avaient beaucoup moins de chances de survivre.
Au cours de leur étude histologique du carcinome mammaire, les chercheurs ont également rencontré un sous-groupe de macrophages qui, à l’instar des fibroblastes, produisent des parties de la matrice extracellulaire (le tissu conjonctif entre les cellules) – surtout des collagènes. De tels macrophages, appelés fibrocytes, étaient déjà connus pour des troubles fibrotiques (prolifération pathologique du tissu conjonctif) du poumon, mais leur rôle dans les tumeurs n’était pas clair.
C’est pourquoi les chercheurs de Francfort, en collaboration avec le professeur Rajkumar Savai de l’Institut Max Planck de recherche cardiaque et pulmonaire de Bad Nauheim, ont examiné le rôle des fibrocytes dans les tumeurs pulmonaires en les désactivant systématiquement pendant la croissance tumorale. Grâce au séquençage unicellulaire, ils ont pu corroborer, entre autres, que ces cellules sont une population clé qui coordonne à la fois la croissance des cellules tumorales et leur alimentation en vaisseaux sanguins ainsi que l’activation tumorale d’autres sous-types de macrophages.
« Les résultats de nos études montrent qu’il existe de nombreux types de cellules dans le microenvironnement tumoral qui favorisent la survie, la croissance et la propagation de la tumeur de manière similaire. La tumeur utilise des hubs moléculaires centraux à travers lesquels elle reprogramme simultanément diverses cellules endogènes en promoteurs tumoraux. Si nous voulons lutter efficacement contre le cancer, nous devons faire progresser la détection et l’utilisation thérapeutique de tels hubs, » dit Weigert, résumant les résultats de l’étude, qui ont été publiés dans les revues renommées Recherche contre le cancer et Communication Nature. L’identification de ces hubs sera une priorité de recherche pour les laboratoires participants à l’avenir.
