Il y a plus d’une décennie, les médecins-chercheurs de l’UCLA ont commencé à utiliser une thérapie génique pionnière qu’ils ont mise au point pour traiter les enfants nés avec une maladie rare et mortelle du système immunitaire. Ils rapportent maintenant que les effets de la thérapie semblent être de longue durée, avec 90 % des patients qui ont reçu le traitement il y a huit à 11 ans toujours sans maladie.
L’ADA-SCID, ou déficit immunitaire combiné sévère déficient en adénosine désaminase, est causée par des mutations dans le gène qui crée l’enzyme ADA, qui est essentielle au bon fonctionnement du système immunitaire. Pour les bébés atteints de la maladie, l’exposition aux germes de tous les jours peut être fatale et, si elle n’est pas traitée, la plupart mourront au cours des deux premières années de vie.
Dans l’approche de thérapie génique détaillée dans le nouvel article, le Dr Donald Kohn de l’UCLA et ses collègues ont prélevé des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse de chaque enfant, puis ont utilisé un virus spécialement modifié, à l’origine isolé de souris, pour guider des copies saines de la gène ADA dans l’ADN des cellules souches. Enfin, ils ont transplanté les cellules dans la moelle osseuse des enfants. La thérapie, une fois réussie, incite le corps à produire un approvisionnement continu de cellules immunitaires saines capables de combattre les infections. Étant donné que les cellules souches greffées appartiennent au bébé, il n’y a aucun risque de rejet.
Kohn et son équipe rapportent maintenant dans la revue Blood que sur les 10 enfants qui ont reçu le traitement unique entre 2009 et 2012 dans le cadre d’un essai clinique de phase 2, neuf sont restés stables. L’étude fait suite à un article de 2017, également publié dans Blood, sur le succès initial du traitement chez ces neuf enfants.
« Ce que nous avons vu au cours des premières années, c’est que cette thérapie a fonctionné, et maintenant nous pouvons dire qu’elle fonctionne non seulement, mais qu’elle fonctionne pendant plus de 10 ans », a déclaré Kohn, auteur principal de l’étude et membre du Eli et Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research à UCLA. « Nous espérons qu’un jour nous pourrons dire que ces résultats durent 80 ans. »
Bien qu’elle ne soit pas encore approuvée par la Food and Drug Administration, la thérapie génique pour l’ADA-SCID représente une option pouvant changer la vie des enfants qui, autrement, doivent subir des injections bihebdomadaires de l’enzyme ADA – ; un traitement coûteux et chronophage -; ou trouver un donneur de moelle osseuse compatible qui peut fournir une greffe de cellules souches saines.
10 ans après : évaluation et affinement de la thérapie génique pour l’ADA-SCID
Sur les 10 enfants qui ont reçu la thérapie entre 2009 et 2012, la plupart étaient des bébés ; le seul enfant plus âgé, qui avait 15 ans à l’époque, était le seul participant dont la fonction immunitaire n’a pas été restaurée par le traitement, ce qui suggère que la thérapie est plus efficace chez les jeunes enfants, a déclaré Kohn.
Les neuf autres enfants ont été traités avec succès et sont restés en assez bonne santé pour qu’aucun n’ait eu besoin d’un remplacement enzymatique ou d’une greffe de moelle osseuse pour soutenir leur système immunitaire au cours des années qui ont suivi.
Cependant, les chercheurs ont trouvé des différences significatives du système immunitaire parmi les enfants traités avec succès environ une décennie plus tard. En particulier, ils ont observé que certains avaient près de cent fois plus de cellules souches hématopoïétiques contenant le gène ADA corrigé que d’autres, ainsi que plus de copies du gène dans chaque cellule.
Ceux avec plus de copies du gène ADA dans plus de cellules avaient la meilleure fonction immunitaire, a noté Kohn, tandis que certains de ceux avec des niveaux inférieurs de remplacement du gène nécessitaient des perfusions régulières d’immunoglobulines, un type de protéine immunitaire, pour maintenir leur système pleinement fonctionnel. Plus de travail est nécessaire, a-t-il dit, pour comprendre la meilleure façon d’atteindre des niveaux élevés du gène chez tous les patients.
« Ce que ces résultats nous disent, c’est qu’il existe une formule pour un succès optimal pour ADA-SCID, et cela implique de corriger plus de 5 à 10 % des cellules souches hématopoïétiques de chaque patient », a déclaré Kohn, qui est également un éminent professeur de microbiologie. , immunologie et génétique moléculaire et membre du California NanoSystems Institute de l’UCLA. « La relation entre les niveaux de cellules à gène corrigé et la fonction du système immunitaire n’a jamais été aussi clairement démontrée auparavant. »
Les chercheurs ont également découvert que dans certaines cellules souches d’enfants, le traitement perturbait les gènes impliqués dans la croissance cellulaire – ; un phénomène observé dans d’autres études de thérapies géniques similaires. Alors qu’au fil du temps, cela pourrait potentiellement conduire à une activation incorrecte des gènes de croissance, rendant les cellules cancéreuses, Kohn a noté qu’aucun des patients de l’essai clinique n’avait ce problème.
Pourtant, ce problème de sécurité est l’une des raisons pour lesquelles Kohn et ses collègues développent une nouvelle thérapie génique ADA-SCID utilisant un type de virus différent pour délivrer le gène ADA corrigé qui est beaucoup moins susceptible d’affecter les gènes de croissance. Cette nouvelle approche a traité avec succès 48 des 50 bébés qui ont reçu le traitement lors d’essais cliniques à l’UCLA, à l’University College de Londres et aux National Institutes of Health. Et bien que l’approche utilisée il y a dix ans ne reste peut-être plus le meilleur candidat pour l’approbation de la FDA à l’avenir, Kohn affirme que son succès durable est encourageant pour le domaine en général.
« Savoir qu’une thérapie génique peut avoir cet effet durable dans l’ADA-SCID pendant plus d’une décennie est important pour notre voie à suivre alors que nous développons de nouvelles thérapies géniques pour cette maladie et d’autres », a-t-il déclaré.
La recherche a été soutenue par un prix du Bureau du développement des produits orphelins de la FDA, le National Gene Vector Biorepository, le programme intra-muros du National Human Genome Research Institute, le National Institutes of Health Clinical Center et le California Institute for Regenerative Medicine.
