Des chercheurs résolvent un mystère de longue date de l'inactivation du chromosome X

Des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont résolu un mystère qui a longtemps intrigué les scientifiques: comment les corps des femmes humaines et de tous les autres mammifères décident-ils lequel des deux chromosomes X qu'il porte dans chaque cellule doit être actif et lequel doit rester silencieux? ?

Dans une étude révolutionnaire publiée dans Biologie cellulaire de la nature, l'équipe de l'HGM a découvert le rôle d'une enzyme critique dans le phénomène connu sous le nom d'inactivation du chromosome X (XCI), qui est essentielle pour le développement normal de la femme et prépare également le terrain pour des troubles génétiques connus sous le nom de maladies liées à l'X (comme le syndrome de Rett) arriver.

Les scientifiques savent depuis plus d'un demi-siècle que les mammifères femelles subissent XCI lors de la formation d'embryons. Les femelles ont deux copies du chromosome X, et chacune porte de nombreux gènes.

Le fait d'avoir des gènes exprimés sur les deux chromosomes X serait toxique pour la cellule, tout comme le fait d'avoir les deux chromosomes X inactivés. Pour éviter ces destins, les femelles ont évolué avec un mécanisme qui inactive, ou fait taire, l'un des chromosomes.

Au fil des ans, les enquêteurs ont fait des progrès dans la compréhension du fonctionnement de XCI. En 2006, une équipe dirigée par Jeannie Lee, MD, PhD, du Département de biologie moléculaire de l'HGM a rapporté que pendant le développement de l'embryon, les deux chromosomes X se réunissent brièvement ou se couplent.

Elle et ses collègues ont depuis découvert des preuves concluantes que l'appariement est nécessaire pour que le corps décide quel chromosome X inactiver. « Mais jusqu'à présent, personne ne savait ce qu'un chromosome X disait à l'autre pour prendre la décision », déclare Lee, auteur principal du Biologie cellulaire de la nature papier.

Pour le savoir, Lee et ses collègues ont dû développer des outils moléculaires sophistiqués qui leur permettent d'étudier les protéines clés impliquées dans XCI, qui étaient auparavant difficiles à mesurer. On savait déjà qu'avant l'appariement, les deux chromosomes X sont identiques, ou «symétriques», ce qui signifie qu'ils expriment les mêmes gènes.

Surtout, les deux expriment une forme d'ARN non codant appelé Xist, qui joue un rôle vital dans l'inactivation du chromosome X. Cependant, les deux chromosomes X expriment également une autre forme d'ARN, Tsix, qui bloque Xist et empêche XCI.

dans le Biologie cellulaire de la nature papier, Lee et son équipe montrent qu'une enzyme appelée DCP1A choisit au hasard un chromosome X auquel se lier, et ce faisant, elle coupe, ou «décapsule», la couverture protectrice de Tsix, rendant l'ARN instable. Cependant, comme DCP1A existe en petites quantités, il n'y en a que suffisamment pour se lier à un chromosome X. «DCP1A fait basculer l'interrupteur qui déclenche toute la cascade d'inactivation du chromosome X», déclare Lee.

En conséquence, une protéine appelée CTCF – la « colle » qui maintient les chromosomes X ensemble pendant l'appariement – se lie à l'ARN instable de Tsix et provoque son arrêt définitif. Xist est alors en mesure de terminer la mise au silence de ce chromosome X.

DCP1A permet aux deux chromosomes X d'avoir une «conversation» fatidique, notant qu'il existe de nombreux autres cas où le corps doit choisir quelle copie d'un gène exprimer afin de maintenir un état sain. « Cette découverte aidera les scientifiques à comprendre comment d'autres conversations moléculaires se déroulent dans la cellule. »

Jeannie Lee, MD, PhD, professeur et directeur, Département de biologie moléculaire, Massachusetts General Hospital

Jeannie Lee, MD, Ph.D., du département de biologie moléculaire de l'HGM, est également directeur du laboratoire Lee et professeur de génétique à la Harvard Medical School.