Takeaki Ozawa et son équipe de l’Université de Tokyo révèlent les réactions métaboliques lors de l’activation d’une enzyme appelée Akt2. Ce faisant, ils révèlent le fonctionnement interne du métabolisme régulé par l’insuline. Les résultats ouvrent la voie à des thérapies ciblant Akt2 pour le diabète et les troubles métaboliques.
Il faut de l’énergie pour faire quoi que ce soit, même pour exister. Vous pouvez métaboliser les aliments pour convertir le glucose en énergie : grâce à de nombreuses cascades de réactions moléculaires au sein de vos cellules. Dès que vous mangez, votre pancréas sécrète l’hormone insuline, qui déclenche divers processus métaboliques. Comme s’il s’agissait d’un jeu de relais moléculaire, la liaison de l’insuline à ses récepteurs déclenche une chaîne de communication via les réactions moléculaires médiées par des enzymes appelées kinases. Akt2 est l’une de ces kinases impliquées dans les processus métaboliques cellulaires régulés par l’insuline.
« Le métabolisme cellulaire comprend de nombreuses voies moléculaires qui régulent le stockage des nutriments et la production d’énergie ; toutes influencées ou contrôlées par l’insuline. Nous connaissons bon nombre des acteurs clés impliqués dans les voies de l’insuline. Mais nous nous intéressons maintenant à la manière dont ces acteurs jouent un rôle en tant qu’individus, » a déclaré Ozawa lorsqu’on l’a interrogé sur sa motivation à étudier l’Akt2.
Mais ce n’est pas une tâche facile. Le métabolisme cellulaire est comme un marché actif avec des ARN, des protéines et des métabolites travaillant simultanément. Cela rend difficile l’étude d’une biomolécule spécifique dans le processus. Et même si une biomolécule ne fonctionne pas normalement, elle entraîne des troubles métaboliques comme le diabète. Ainsi, Ozawa et son équipe se sont attaqués à ce problème difficile.
Ils ont utilisé une nouvelle méthode d’analyse appelée analyse « transomique », associée à la technologie « optogénétique ». La technologie optogénétique a permis aux chercheurs d’activer spécifiquement Akt2 en faisant briller la lumière sur les molécules Akt2 sensibles à la lumière à l’intérieur des cellules. Lorsqu’ils allument une lumière, toutes les molécules d’Akt2 s’assemblent au niveau de la membrane cellulaire. Éteignez la lumière, l’Akt2 est inactivé. L’analyse transomique combine des données à grande échelle de biomolécules impliquées dans le processus métabolique : protéines (protéomique), gènes exprimés ou transcrits d’ARN (transcriptomique) et métabolites (métabolomique).
Pour comprendre les conséquences de l’activation d’Akt2, les chercheurs ont activé Akt2 dans des cellules musculaires squelettiques de souris. Puis ils ont collecté des données à grande échelle sur les biomolécules produites ou dégradées peu après. L’analyse transomique a révélé le réseau moléculaire déclenché par l’activation d’Akt2.
À leur grande surprise, Akt2 utilise des mécanismes de régulation différents de ceux de l’insuline. Le réseau régulé par Akt2 comprenait 9 gènes, 56 enzymes métaboliques et 23 métabolites. Mais le réseau régulé par l’insuline comprenait 32 gènes, 43 enzymes métaboliques et 18 métabolites. Dans certaines réactions métaboliques, Akt2 agit seul ; dans d’autres, il agit avec d’autres enzymes. Notamment, Akt2 joue un rôle vital dans l’initiation de la glycolyse, qui consiste à décomposer le glucose pour produire de l’énergie, et le métabolisme des nucléotides, qui consiste à synthétiser ou à décomposer l’ADN et l’ARN.
Ces résultats peuvent contribuer à élucider les mécanismes d’apparition de la maladie causés par des mutations dans la fonction Akt2. Ils peuvent également aider au développement de médicaments ciblant Akt2. Le cadre analytique utilisé dans cette étude est également applicable à d’autres biomolécules. Ainsi, cette approche est polyvalente pour analyser la fonction d’une enzyme spécifique à l’intérieur d’une cellule. »
Takeaki Ozawa, Université de Tokyo
