Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelle, Les chercheurs cartographient les divers types de cellules présentes dans le tissu mammaire sain pour élucider le rôle de l’ascendance génétique dans le risque de cancer du sein.
Étude: Accessibilité de la chromatine à noyau unique et carte transcriptomique des tissus mammaires de femmes d'ascendance génétique diverse. Crédit photo : Motortion Films / Shutterstock.com
Sommaire
Le rôle de l’ascendance génétique dans le cancer du sein
Plusieurs facteurs contribuent aux disparités dans les résultats du cancer du sein, notamment le statut socioéconomique, l’accès aux soins de santé et l’ascendance génétique. Des recherches récentes suggèrent que l’ascendance génétique peut affecter la structure du génome et les schémas de mutations génétiques du cancer. Cela peut inclure des variations dans les types et les fréquences des mutations génétiques observées dans le cancer chez les individus d’ascendances génétiques différentes, ainsi que l’accessibilité de la chromatine au cours du développement du cancer.
Les chercheurs de l’étude actuelle ont déjà décrit 23 états épithéliaux différents présents dans les biopsies de tissus mammaires obtenues à partir de donneurs sains. Malgré ces avancées, on ne sait toujours pas comment l’ascendance génétique affecte l’état ou la condition des cellules du tissu mammaire et, par la suite, son influence sur les processus cancéreux.
À propos de l'étude
La banque de tissus Komen a été utilisée pour évaluer des échantillons de tissus mammaires obtenus auprès de 92 femmes d'origines génétiques hétérogènes. L'acide désoxyribonucléique (ADN) a également été isolé du sang du donneur pour la cartographie de l'ascendance génétique.
La transcriptomique spatiale a permis aux chercheurs d'étudier les variations d'expression génétique entre les cellules épithéliales canalaires et lobulaires. Les caractéristiques d'expression génétique des cellules épithéliales ont été combinées aux données de transcriptomique spatiale pour identifier les différences d'expression génétique présentes dans les deux types de cellules et intégrer ces différences aux données d'accessibilité de la chromatine.
Des tests mononucléaires ont également été utilisés en conjonction avec des informations sur l'accès à la chromatine par transposase avec séquençage d'acide ribonucléique mononucléaire (snRNA-seq) provenant de différentes ascendances, notamment africaines et européennes. Les données snRNA-seq et snATAC-seq d'accessibilité à la chromatine mononucléaire ont été intégrées pour identifier les types et les états cellulaires à travers les ascendances génétiques.
Les niveaux d'expression de l'intégrine α6 (CD49f) et de la molécule d'adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM) ont été utilisés pour classer les types de cellules épithéliales en cellules basales, progénitrices luminales et luminales matures. Des gènes différentiellement exprimés (DEG) ont également été identifiés parmi tous les types de cellules et analysés dans le contexte de l'ascendance génétique.
Des outils informatiques comme SCENIC ont été utilisés pour déduire les réseaux de régulation des gènes, tandis que Signaic a été utilisé pour l'analyse des motifs d'ADN afin d'identifier les motifs du site de liaison des facteurs de transcription enrichis dans des types de cellules spécifiques.
Le rôle des mécanismes de régulation dans les seins sains a également été déterminé à l'aide d'une carte d'accessibilité de la chromatine et de données d'expression génétique concentrées sur le récepteur d'œstrogène 1 (ESR1), la boîte à tête de fourche A1 (FOXA1) et la protéine de liaison GATA 3 (GATA3) pour les cellules de détection d'hormones luminales (LHS).
L'accessibilité de la chromatine du gène ESR1 dans les cellules LHS, les précurseurs sécrétoires adaptatifs luminaux (LASP) et les cellules baso-myoépithéliales (BM) a également été déterminée en comparant l'expression des gènes dans les groupes enrichis d'Indiens d'Amérique aux groupes 1, 12 et 18 dans les cellules LASP.
Résultats de l'étude
Au total, dix types cellulaires distincts ont été identifiés dans des échantillons de tissu mammaire, dont certains comprenaient des cellules épithéliales, des cellules endothéliales, des adipocytes, des fibroblastes, des lymphocytes T et des macrophages. Un chevauchement significatif a été observé entre les gènes enrichis dans divers types de cellules, avec certains marqueurs enrichis dans trois sous-types épithéliaux en fonction de l'accessibilité de la chromatine, de l'expression des gènes et des régulons transcriptionnels.
Parmi les 71 réseaux de régulation génétique, 66 étaient significativement différents parmi les trois sous-types de cellules épithéliales. Les motifs de liaison aux facteurs de transcription (TF) étaient plus abondants dans les zones accessibles à la chromatine de chaque type de cellule.
Des sites de liaison aux récepteurs aux œstrogènes (ER) ont été identifiés dans les zones accessibles à la chromatine des cellules LASP et LHS, mais dans un nombre plus restreint de sites parmi les cellules de moelle osseuse. Cette observation est significative, car la présence de sites de liaison aux ER dans ces cellules peut suggérer leur rôle en tant que cellules d'origine du cancer du sein positif aux récepteurs aux œstrogènes (ER+).
Les marqueurs spécifiques se sont révélés compatibles avec l'accessibilité de la chromatine, l'expression génétique et les régulons transcriptionnels qui distinguent les cellules épithéliales mammaires BM, LHS et LASP. Les signatures génétiques des cellules LHS sont abondantes dans les sous-types de cancer du sein luminal A, luminal B et HER2+ (récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2), indiquant ainsi que les cellules LHS sont responsables d'environ 80 % des cancers du sein.
Les voies métaboliques étaient plus abondantes dans les cellules canalaires, tandis que les voies de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) étaient plus abondantes dans les cellules épithéliales lobulaires. Cette observation suggère des distinctions biologiques présentes entre les cellules épithéliales normales des canaux et des lobules mammaires.
Des variations génétiques significatives ont été observées parmi les cellules progénitrices alvéolaires des Amérindiens et les fibroblastes stromaux des femmes africaines. Les échantillons de tissu mammaire des Amérindiens présentaient des niveaux d'ESR1 plus élevés, ce qui peut affecter la signalisation des œstrogènes dans leurs tissus mammaires et, par conséquent, leur susceptibilité accrue aux cancers du sein ER+ par rapport aux femmes d'autres origines.
En comparaison, les tissus mammaires des femmes africaines présentaient un sous-type de fibroblastes plus abondant, qui peut influencer de manière significative le microenvironnement tumoral en favorisant la sécrétion de facteurs de croissance, de cytokines et de composants de la matrice extracellulaire qui peuvent contribuer à l'invasion et aux métastases du cancer.
La découverte de ce microenvironnement potentiellement propice au développement de tumeurs pourrait clarifier pourquoi les femmes africaines courent un risque plus élevé de développer des formes plus agressives de cancer du sein, comme le cancer du sein triple négatif (TNBC).
Conséquences
Les résultats de l’étude fournissent des informations importantes sur le rôle de l’ascendance génétique dans la biologie des tissus mammaires sains et sur la manière dont ces variabilités dans le type de cellule et l’expression des biomarqueurs peuvent avoir un impact sur le risque de cancer du sein dans certaines populations de patientes.
Ces différences biologiques dans le tissu mammaire des femmes d’ascendances différentes soulignent l’importance d’une médecine personnalisée qui répond aux besoins spécifiques des femmes d’origines raciales diverses pour améliorer les résultats des patientes.
