Les chercheurs du Mount Sinai trouvent « l’élimination de la protéine AKAP11 par autophagie comme clé pour alimenter le métabolisme mitochondrial et la croissance des cellules tumorales en activant la protéine kinase A (PKA) (brevet en instance) »
Auteur correspondant: Zhenyu Yue, PhD, professeur de neurologie, professeur de la famille Aidekman, directeur de la recherche fondamentale et translationnelle sur les troubles du mouvement, Friedman Brain Institute, école de médecine Icahn du mont Sinaï.
Conclusion: Nous avons découvert un mécanisme selon lequel les cellules tumorales exploitent l’autophagie sélective pour la reprogrammation métabolique qui profite à la croissance des cellules tumorales et offre une résistance à la privation de glucose. Notre étude suggère que l’autophagie médiée par AKAP220 est une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement spécifique du cancer.
Résultats: L’autophagie est une voie de dégradation des lysosomes qui est cytoprotectrice grâce au recyclage des cargaisons intracellulaires et à la fourniture des produits de dégradation. Nous montrons maintenant un nouveau mécanisme selon lequel l’autophagie dégrade sélectivement la sous-unité inhibitrice de la PKA RIa, qui est médiée par le récepteur AKAP11 en réponse à une crise énergétique. La dégradation de RIa médiée par AKAP11 et l’activation de l’AMPc / PKA entraînent une augmentation du métabolisme mitochondrial en réponse à la privation de glucose et à la protection subséquente de la survie cellulaire. Surtout, nous montrons que la suppression des niveaux d’AKAP11 dans les cellules tumorales empêche la dégradation de RIa et bloque l’activation de la PKA, provoquant ainsi une inhibition de la croissance des cellules tumorales.
Pourquoi la recherche est intéressante: Notre étude montre un nouveau concept de protection cellulaire médiée par l’autophagie et de croissance tumorale en désinhibant la protéine kinase A (PKA), un maître régulateur du métabolisme cellulaire, et en favorisant le recâblage métabolique des mitochondries. Plusieurs éléments de preuve démontrent l’activation de la PKA dans les tumeurs et l’activation de la PKA entraîne la tumorigenèse. Nos études révèlent une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de certains cancers en bloquant l’activation de la PKA médiée par l’autophagie.
Conclusions de l’étude: Notre étude découvre un mécanisme de cytoprotection par lequel l’autophagie contrôle le métabolisme cellulaire au-delà de la production de nutriments digérés pour la reconstitution et la survie des cellules. Nous identifions un rôle critique de l’autophagie dans la stimulation de l’activité de l’AMPc / PKA, un maître régulateur du métabolisme cellulaire, pour maintenir la survie des cellules pendant une crise énergétique. Nous montrons que l’autophagie dégrade sélectivement la sous-unité inhibitrice de PKA RIα, qui est médiée par le récepteur AKAP11. L’activation de l’AMPc / PKA médiée par l’AKAP11 entraîne une augmentation du métabolisme mitochondrial en réponse à la privation de glucose et à la protection subséquente de la survie cellulaire. Nous montrons également que la suppression des niveaux d’AKAP11 dans les cellules tumorales empêche la dégradation de RIα et bloque par conséquent l’activation de la PKA, provoquant ainsi une inhibition de la croissance des cellules tumorales. Nous concluons que les cellules tumorales exploitent l’autophagie sélective qui dégrade l’AKAP11 et active la PKA pour leur croissance et leur résistance à la privation de glucose.
Titre du papier: L’autophagie sélective d’AKAP11 active l’AMPc / PKA pour alimenter le métabolisme mitochondrial et la croissance des cellules tumorales
Le Dr Zhenyu Yue de Mount Sinai a déclaré à propos de la recherche:
«Nos résultats ont éclairé le mécanisme de protection de l’autophagie en démontrant une fonction critique de l’autophagie pour alimenter le métabolisme mitochondrial et conférer une résistance cellulaire à la privation de glucose en croissance. Nos études révèlent ainsi une nouvelle cible thérapeutique de l’autophagie sélective AKAP11 dans le traitement de certains cancers . «
La source:
École de médecine du mont Sinaï
Référence du journal:
Deng, Z., et coll. (2021) L’autophagie sélective d’AKAP11 active l’AMPc / PKA pour alimenter le métabolisme mitochondrial et la croissance des cellules tumorales. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2020215118.
