Faites une visite des cellules profondes d’un cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer et vous découvrirez de minuscules amas de protéines qui semblent suspects. Depuis les années 1980, lorsque les neuroscientifiques ont commencé à identifier ces enchevêtrements de protéines, les chercheurs ont découvert que d’autres maladies du cerveau avaient leurs propres signatures de protéines enchevêtrées.
« Chacune de ces maladies est associée à un enchevêtrement protéique unique, ou fibrille », a déclaré Anthony Fitzpatrick, PhD, chercheur principal à l’Institut Zuckerman de Columbia. « Ces protéines associées aux maladies ont leurs propres formes et comportements », a ajouté le Dr Fitzpatrick, également professeur adjoint de biochimie et de biophysique moléculaire au Columbia University Irving Medical Center et membre du Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain de Columbia. .
Publié aujourd’hui dans Cellulela recherche du Dr Fitzpatrick et d’une équipe internationale de 22 collaborateurs révèle une nouvelle fibrille dans les cerveaux malades, formée par une protéine normalement occupée à nettoyer les cellules.
« Nous avons un résultat surprenant et provocateur qui, nous l’espérons, pourrait avoir une incidence sur la gestion des maladies neurodégénératives », a déclaré Andrew Chang, co-premier auteur de l’article dans le laboratoire Fitzpatrick. Les chercheurs en médicaments recherchent depuis longtemps les protéines formant des enchevêtrements comme cibles pour de nouveaux médicaments, mais cette poursuite a jusqu’à présent donné des résultats largement décevants.
Les maladies associées aux fibrilles, certaines courantes et d’autres rares, affectent collectivement des millions de personnes dans le monde. Leur incidence devrait augmenter à mesure que la population augmente et que les gens vivent plus longtemps. Démêler ce qui se passe dans ces maladies neurodégénératives a une facette personnelle pour le Dr Fitzpatrick : il a perdu un oncle à cause de l’une d’entre elles, la paralysie supranucléaire progressive (PSP).
« Nous avons découvert qu’une protéine appelée TMEM106B peut former des fibrilles, et ce comportement n’était pas connu auparavant », a déclaré Xinyu Xiang, ancien membre du laboratoire Fitzpatrick à l’Institut Zuckerman et maintenant étudiant diplômé au Département de biologie structurale de l’Université de Stanford. « Cette protéine est un composant central des lysosomes et des endosomes, qui sont des organites qui nettoient les déchets qui s’accumulent dans nos cellules à mesure que nous vieillissons. »
Normalement, les molécules TMEM106B couvrent les membranes de ces organites de gestion des déchets. Dans un exploit de recherche en laboratoire, l’équipe de Fitzpatrick a découvert que les molécules TMEM106B peuvent se diviser en deux fragments. Les fragments à l’intérieur des organites peuvent alors s’auto-assembler en ce que les chercheurs soupçonnent d’être des fibrilles qui entravent les cellules.
Pour faire cette découverte, les chercheurs ont d’abord extrait des protéines de tissus cérébraux donnés par 11 patients décédés de trois maladies neurodégénératives associées à des protéines mal repliées : la PSP, la démence à corps de Lewy (DLB) et la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD). La FTLD est la forme de démence la plus répandue chez les moins de 60 ans.
« C’est tellement motivant de se rappeler que la seule façon dont nous pouvons faire cette recherche est grâce aux personnes qui ont généreusement fait don de leur cerveau », a déclaré Marija Simjanoska, co-première auteure et l’une des trois étudiantes de premier cycle travaillant sur le projet.
Le co-auteur correspondant Ian Mackenzie, MD, de l’Université de la Colombie-Britannique, et les co-auteurs Dennis Dickson, MD, et Leonard Pertrocelli, PhD, de la Mayo Clinic en Floride, ont aidé à se procurer cette précieuse ressource de recherche. Rejoindre les Drs. Fitzpatrick et Mackenzie en tant qu’auteurs co-correspondants sur le papier est Michael Stowell, PhD, de l’Université du Colorado, Boulder. L’équipe de 23 membres est complétée par des chercheurs de plusieurs autres institutions, dont trois en Belgique.
Avec un microscope électronique cryogénique de classe mondiale (cryo-EM), l’équipe a pris des instantanés de molécules de protéines individuelles sous de nombreux angles différents. À partir de ceux-ci, les chercheurs ont construit des modèles tridimensionnels de la protéine avec des détails atomiques. Ces modèles, à leur tour, ont aidé les chercheurs à identifier TMEM106B en faisant des suppositions éclairées sur la séquence exacte des blocs de construction d’acides aminés de la protéine. Tout comme les lettres forment des mots avec des significations spécifiques, différentes molécules d’acides aminés se transforment en protéines, chacune ayant sa propre forme et sa propre fonction.
Les chercheurs s’attendaient à ce que l’une des protéines formant des fibrilles connues depuis longtemps, comme la protéine tau dans la maladie d’Alzheimer, finisse par correspondre aux modèles des données cryo-EM. Au lieu de cela, l’exercice d’appariement, qui impliquait une recherche dans une base de données massive de séquences de protéines, a donné un résultat renversant.
Les chercheurs ont découvert que la mystérieuse protéine correspondait à un fragment de 135 acides aminés de TMEM106B. Ce fut une révélation passionnante car cette même protéine a été identifiée il y a plus de dix ans dans une vaste chasse aux gènes potentiellement associés au FTLD.
Jusqu’à présent, les données disponibles montrent uniquement que les fibrilles TMEM106B sont présentes dans les tissus cérébraux malades, et non que les fibrilles provoquent les maladies. Pourtant, souligne le Dr Fitzpatrick, la prévalence des fibrilles TMEM106B dans les tissus de différentes maladies cérébrales, combinée à la place normale de la protéine dans les lysosomes et les endosomes, indique un possible rôle pathogène.
Dans leurs Cellule article, les chercheurs pensent que la formation de fibrilles TMEM106B perturbe la fonction du lysosome, qui, à son tour, favorise la formation de fibrilles constituées des autres protéines connues formant des fibrilles. Ces dysfonctionnements pourraient tuer les cellules cérébrales, entraînant la démence, des problèmes de mouvement, des pathologies de la parole et d’autres symptômes de la maladie d’Alzheimer, de la PSP, du FTLD et d’autres maladies cérébrales avec des enchevêtrements protéiques révélateurs.
Nous avons maintenant une nouvelle piste prometteuse. Cela pourrait pointer vers un fil conducteur reliant une gamme de maladies neurodégénératives et pourrait ouvrir la voie à de nouvelles interventions. »
Dr Anthony Fitzpatrick, PhD, chercheur principal à l’Institut Zuckerman de Columbia
