Au lieu d'expérimentations animales, des chercheurs de l'Université de Rochester utilisent des micropuces de pointe avec des tissus humains pour mieux comprendre comment le cerveau fonctionne dans des conditions saines et est endommagé par des maladies neurodégénératives ou des affections comme la septicémie.
James McGrath, professeur William R. Kenan Jr. de génie biomédical et directeur du Centre translationnel des systèmes microphysiologiques de barrière (TraCe-bMPS), dirige une équipe qui développe et exploite des puces tissulaires pour étudier les maladies où deux types différents de tissus se rencontrent, y compris au niveau de la barrière hémato-encéphalique. Deux études récentes publiées dans Science avancée et Matériaux aujourd'hui Bio a utilisé les puces pour identifier comment la barrière hémato-encéphalique se brise sous de graves menaces, ce qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour maintenir le cerveau en bonne santé.
Quand l’inflammation nuit au cerveau
Lorsqu’un patient subit une intervention chirurgicale majeure ou contracte une infection telle qu’une septicémie, cela peut enflammer excessivement les organes de tout le corps, y compris le cerveau, entraînant parfois des troubles cognitifs de longue durée, en particulier chez les patients plus âgés.
Dans une étude publiée dans Science avancéel'équipe de McGrath a utilisé des puces de tissus pour montrer ce qui se passe au niveau de la barrière lorsque le corps subit une tempête cytokinétique, lorsque le système immunitaire crée une réponse inflammatoire systémique incontrôlable. Leurs expériences ont montré qu’avec une tempête de cytokines suffisamment élevée, la barrière hémato-encéphalique se brise, entraînant des lésions cérébrales.
Deux signaux de stress différents – les protéines sanguines qui s'infiltrent dans le cerveau, comme le fibrinogène, ainsi que les cytokines inflammatoires – peuvent agir ensemble pour déclencher des changements nocifs dans les cellules de soutien du cerveau appelées astrocytes. Dans le même temps, nous avons constaté que la force naturelle du flux sanguin aide la barrière hémato-encéphalique à rester plus forte face à ces défis. Pour moi, cela montre comment les principes de biologie et d’ingénierie peuvent s’unir pour nous donner de nouvelles informations sur la façon dont le cerveau se protège et sur ce qui ne va pas en cas de maladie. »
Kaihua Chen, doctorant en génie biomédical et auteur principal de l'étude
McGrath dit qu'à l'avenir, l'équipe espère intégrer davantage de composants du cerveau du côté cérébral de la puce, y compris des cellules immunitaires critiques du cerveau connues sous le nom de microglies, afin de mieux comprendre comment les neurones sont endommagés lors de ces événements inflammatoires. À terme, il espère que les puces pourront être utilisées pour prévenir les lésions cérébrales chez les patients subissant des tempêtes de cytokines.
« Nous espérons qu'en construisant ces modèles de tissus sous forme de puce, nous pourrons organiser de nombreux modèles de cerveau dans un réseau à haute densité pour sélectionner des candidats à des médicaments neuroprotecteurs et développer des modèles de cerveau avec divers antécédents génétiques, y compris ceux qui peuvent être vulnérables ou résilients aux tempêtes de cytokines », explique McGrath.
Les chercheurs envisagent également que leurs modèles soient utilisés en médecine personnalisée, adaptés aux besoins de chaque patient.
« Si un patient est sur le point de subir une chimiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure risquant de générer une tempête de cytokines, une puce modélisant le tissu cérébral spécifique du patient pourrait être utilisée pour évaluer le risque et guider le choix et le dosage des médicaments afin d'aider à prévenir les lésions cérébrales », explique McGrath.
Une clé manquante pour la santé du cerveau
Une deuxième étude, publiée dans Matériaux aujourd'hui Bios'est penché sur les péricytes, qui sont des cellules de soutien qui jouent un rôle important mais encore mal compris dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique. Des études antérieures ont montré que dans les cas d’inflammation systémique et de maladies neurodégénératives, il y a beaucoup moins de péricytes que dans les cerveaux sains, mais on ne savait pas exactement pourquoi.
L'équipe de McGrath a conçu des trous et des défauts dans le tissu endothélial (les groupes de cellules qui forment les vaisseaux sanguins) et a introduit des péricytes pour voir ce qui se passerait.
« Il est difficile pour les cellules endothéliales de créer une barrière adéquate lorsqu'elles sont confrontées à ces grands trous », explique McGrath. « Lorsque nous ajoutons les péricytes à la membrane, ils créent une belle matrice de fibres structurelles qui remplissent ces trous afin que les cellules endothéliales puissent remplir leur fonction de barrière vitale. »
La démonstration de l'interaction entre les péricytes et les cellules endothéliales ouvre la porte à des thérapies capables de préserver ou d'introduire davantage de péricytes pour aider à maintenir la stabilité de la barrière hémato-encéphalique.
« En créant des défauts dans la couche de cellules endothéliales, nous permettons aux cellules d'interagir plus directement, permettant aux péricytes de fournir une partie du soutien qu'ils apportent dans le corps », explique Michelle Trempel, doctorante en génie biomédical et auteur principal de l'étude. « C'est important parce que la perte de péricytes est impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives, donc disposer d'un modèle dans lequel les péricytes fournissent un soutien nous permet d'étudier l'impact de la perte de péricytes à l'avenir. »
Parmi les collaborateurs clés des études figuraient Harris (Handy) Gelbard, directeur du Center for Neurotherapeutics Discovery du centre médical de l'Université de Rochester, le professeur Niccolò Terrando du département d'anesthésiologie de la faculté de médecine de l'université Duke et Britta Engelhardt de l'institut Theodor Kocher de l'université de Berne. La recherche a été soutenue par un financement des National Institutes of Health et une bourse prédoctorale de la Fondation internationale pour la recherche éthique à Kaihua Chen.
