La maladie inflammatoire de l’intestin (MII) fait référence à un spectre d’affections inflammatoires chroniques de l’intestin, principalement la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC). Ces affections auto-immunes qui endommagent les muqueuses provoquent des douleurs, des ballonnements, des indigestions et des urgences abdominales aiguës, réduisant considérablement la qualité de vie à long terme.
De nouvelles thérapies ont vu le jour, basées sur une meilleure compréhension de la physiopathologie des MII. Un article récent dans eGastro-entérologie discute des objectifs et méthodes actuels et futurs de traitement des MII.
Étude: Horizon scanning : thérapies nouvelles et futures dans la prise en charge des maladies inflammatoires de l’intestin. Crédit Imsge : Jo Panuwat D / Shutterstock.com
Sommaire
Options de traitement pour les MII
Les médicaments qui manipulent ou contrarient la réponse immunitaire constituent la principale approche du traitement des MII. Ceux-ci incluent des immunomodulateurs, ainsi que des produits biologiques, le plus souvent ceux ciblant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), ainsi que des anticorps monoclonaux (mAb) comme les anti-intégrines.
Les personnes atteintes de MII échouent souvent à tous les médicaments disponibles au début ou après une rechute, avec des taux de réponse inférieurs à 60 % dans les essais cliniques. Cependant, de nombreux nouveaux médicaments contre les MII sont en cours de développement ou ont été approuvés et suscitent des réponses prometteuses dans les MII modérées à sévères après des échecs thérapeutiques avec plusieurs autres médicaments.
Les nouveaux médicaments contre les MII peuvent être classés comme agents anti-TNFα, agents anti-adhésion, inhibiteurs de cytokines, inhibiteurs de Janus kinase (JAKI), inhibiteurs de phosphodiestérase (PDEI), modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1 phosphate (S1PRM) et acide microribonucléique (ARN). )-124 régulateurs ascendants (miR-124U).
Agents anti-TNFα
Les agents anti-TNFα constituent la première ligne de traitement de la CU et de la MC et comprennent l’infliximab, l’adalimumab et le golimumab, ainsi que de nouveaux médicaments. L’infliximab est préféré pour la MC fistuleuse périanale.
Le biosimilaire de l’infliximab, CT-P13, peut être administré par voie sous-cutanée (SC), tandis que l’infliximab nécessite une administration intraveineuse (IV). Environ 8 % des utilisateurs du CT-P13 ont développé des anticorps contre l’infliximab.
Les nouveaux agents oraux (PO) peuvent traiter directement l’intestin malade, réduisant ainsi l’exposition systémique, associée au risque d’infection opportuniste, de réactivation de la tuberculose et de cancer. Il s’agit notamment de l’AVX-470 et de l’AVX-470m, qui sont des médicaments dérivés du colostrum bovin qui agissent comme l’infliximab.
OPRX-106 (rTNFR-Fc) est une cellule végétale qui exprime une protéine de fusion TNF recombinante protégée contre l’acide gastrique par la cellulose. PRA023, qui fait actuellement l’objet d’essais de phase III, est un régulateur en amont qui s’oppose à la cytokine 1A (TL1A) de type TNF avant la génération du TNF.
Agents anti-adhérents
Les agents anti-adhésion sont des mAb ciblant l’intégrine α4β7, molécule d’adhésion de surface des leucocytes. Cette intégrine agit avec la molécule d’adhésion cellulaire d’adressine muqueuse 1 (MAdCAM-1) sur les vaisseaux sanguins intestinaux pour déclencher la migration des lymphocytes dans l’intestin.
Les agents anti-adhérence comprennent le vedolizumab SC, qui a produit une rémission chez 50 % des patients atteints de MII traités, ainsi que l’etrolizumab, qui a produit des résultats mitigés. L’ontamalimab est associé à une liaison sélective de haute affinité à MAdCAM-1 et s’est montré prometteur dans les essais de phase 2.
Inhibiteurs de cytokines
Ces agents inhibent les cytokines pro-inflammatoires comme les interleukines (IL), notamment l’IL-12 et l’IL-23. L’ustekinumab est le premier médicament anti-IL à être développé ou approuvé pour les MII et bloque à la fois l’IL-12 et l’IL-23 via leur sous-unité p40.
D’autres inhibiteurs de cytokines sont en cours de développement, notamment une capsule orale qui délivrera sélectivement le biosimilaire de l’ustekinumab RT-111 à la paroi intestinale avec une biodisponibilité de type SC. Le RaniPill proposé pourrait être étendu à tous les médicaments administrés par voie parentérale.
Le risankizumab est un inhibiteur de l’IL-23 nouvellement approuvé aux États-Unis et au Royaume-Uni pour le traitement de la MC modérée à sévère. Le risankizumab est associé à une bonne induction de rémission dans les essais de phase III. D’autres inhibiteurs de cytokines comprennent le mirikizumab et le guselkumab.
Inhibiteurs de JAK
Les inhibiteurs de JAK sont des agents oraux qui bloquent la voie de signalisation intracellulaire JAK-STAT, qui régule les gènes cibles pro-inflammatoires mais qui est contre-indiquée pendant la grossesse. Le tofacitinib approuvé par l’UC, un inhibiteur de JAK1-JAK3, peut déclencher une infection grave et des complications thrombotiques à des doses plus élevées. Le filgotinib et l’upadacitinib font actuellement l’objet d’essais de phase II/III.
Modulateurs du récepteur S1P
S1P est une molécule lipidique qui déclenche S1P1 -S1P5 récepteurs pour réguler la migration des lymphocytes des organes lymphoïdes primaires vers la circulation sanguine. S1PRM bloque cette voie de signalisation, provoquant ainsi la panne de S1P. En plus de réduire l’inflammation, ces agents peuvent également entraîner une lymphopénie et des événements cardiovasculaires, nécessitant ainsi une sélection rigoureuse des patients.
Ozanimod est un médicament oral utilisé pour le traitement de la CU modérée à sévère et est actuellement évalué dans des essais de phase III pour la MC. L’étrasimod est un autre médicament oral prometteur qui a terminé ses essais de phase III.
Inhibiteurs de la PDE
Les inhibiteurs de la PDE réduisent la transcription des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-23 tout en régulant positivement les cytokines immunomodulatrices comme l’IL-10. Ceux-ci en sont à un stade très précoce de développement.
Régulateurs positifs MicroARN-124 (miR-124)
Les microARN (miR) sont des oligonucléotides qui contrôlent plusieurs gènes pour réguler l’inflammation, souvent via la voie STAT. Les patients atteints de CU présentent souvent un miR-124 déficient. Obefazimad est un régulateur positif de miR-124 actuellement évalué dans des essais de phase III.
L’avenir
Une association d’infliximab et d’azathioprine s’est avérée plus efficace que la monothérapie, car elle améliore la biodisponibilité de l’infliximab et réduit la formation d’anticorps contre l’infliximab. Un traitement immunosuppresseur concomitant améliore les taux de rémission à toutes les concentrations de médicament, même en présence d’anticorps médicamenteux.
Actuellement, des combinaisons de produits biologiques et de petites molécules sont explorées, en particulier pour les patients atteints de MII à haut risque, ceux qui répondent mal ou ceux qui souffrent d’autres maladies inflammatoires immunologiques. Des produits biologiques comme le vedolizumab, l’ustekinumab et un agent anti-TNF sont associés, ou alternativement, de petites molécules avec le tofacitinib et le vedolizumab/ustekinumab.
Il existe peu de données sur l’innocuité et la tolérabilité de ces schémas thérapeutiques, car ces associations médicamenteuses peuvent déclencher une infection grave et d’autres complications inconnues à long terme.
La greffe microbienne fécale (FMT) est également utilisée par certains dans le traitement des MII, mais devrait être limitée à la recherche clinique, avec peu de preuves étayant son utilité.
Les premiers essais ont présenté des candidats comme le bloqueur de l’IL-22 UTTR1147A, qui renforce la barrière intestinale et améliore la guérison sans inflammation systémique. De même, le cobitolimod, un activateur du récepteur Toll-like 9 (TLR-9) ayant un effet anti-inflammatoire, a été formulé sous forme de lavement topique. SER-287 reconstitue également les niveaux intestinaux du genre bactérien bénéfique Firmicutes.
Les cellules souches peuvent régénérer et réparer la muqueuse endommagée et maintenir une rémission. Cependant, cette approche thérapeutique peut provoquer une immunosuppression sévère, entraînant la mort ou le rejet du greffon chez les patients atteints de MC.
Quelles sont les conclusions ?
Plusieurs médicaments à petites molécules sont utilisés ou réutilisés pour le traitement des MII ; cependant, des données réelles sur l’innocuité et l’efficacité sont encore nécessaires. Ces traitements sont moins immunogènes que les produits biologiques, peuvent être utilisés par voie orale et sont associés à une meilleure satisfaction des patients et des prestataires de soins.
Les problèmes de conformité, le besoin de données plus solides et les risques d’événements indésirables, notamment la tératogénicité, constituent des défis importants associés aux traitements contre les MII.
Il est désormais important de comprendre et de développer une stratégie de médecine de précision qui prend en compte les antécédents médicaux, les prédicteurs de réponse, la préférence d’administration, la planification familiale future et les caractéristiques de la maladie..»
