À mesure que le corps vieillit, les cellules accumulent naturellement des dizaines de mutations génétiques chaque année. Nouvelle recherche du Boston Children's Hospital, publiée dans Cellulerévèle que les cellules immunitaires résidentes du cerveau, les microglies, accumulent des mutations dans des gènes spécifiques responsables du cancer, mais qu'elles ne se manifestent pas par un cancer. Au lieu de cela, ces mutations pourraient contribuer à favoriser la maladie d’Alzheimer.
L'équipe de recherche, dirigée par Christopher Walsh, MD, PhD, chef de la division de génétique et de génomique du Boston Children's et chercheur du Howard Hughes Medical Institute, et ses collaborateurs Alice Eunjung Lee, PhD, et August Yue Huang, PhD, également dans la division de génétique et de génomique, tous professeurs à la faculté de médecine de Harvard et membres associés du Broad Institute du MIT et de Harvard, affirment que les résultats de leur étude pourraient fournir des informations sur les nouveaux diagnostics et traitements de la maladie d'Alzheimer.
« Nous constatons que dans une certaine mesure, la maladie d'Alzheimer ressemble un peu au cancer – provoquée par les mêmes mutations qui entraînent des cancers du sang comme le lymphome et la leucémie », a déclaré Walsh. « C'est utile car nous disposons de nombreux médicaments pour lutter contre le cancer et certains d'entre eux pourraient être utiles sur le plan thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer. »
Pour la nouvelle étude, l'équipe de recherche a séquencé 149 gènes responsables du cancer à partir d'échantillons de tissus provenant de 190 cerveaux provenant de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, contre 121 cerveaux sains. Les échantillons d'Alzheimer présentaient plus de modifications d'une seule lettre d'ADN que les tissus sains, le plus grand nombre de modifications étant constaté à plusieurs reprises dans les mêmes cinq gènes responsables du cancer, ce qui signifie que les microglies accumulaient des mutations dans des gènes spécifiques.
Les microglies fonctionnent comme des cellules immunitaires résidentes du cerveau, agissant comme des éboueurs, mangeant les débris et les cellules infectées ou mourantes. Contrairement au reste des cellules du système immunitaire qui circulent dans le sang dans tout le corps, les microglies ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique – du moins c'est ce que pensaient les experts.
Les mutations génétiques du cancer découvertes par les chercheurs dans la microglie se retrouvent couramment dans les cancers du sang. Pour cette raison, l’équipe a testé des échantillons de sang provenant de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer pour détecter ces mêmes mutations. L’équipe ne s’attendait pas à ce que le sang présente ces mutations. Cependant, l'équipe de Walsh a découvert que les cellules sanguines des mêmes patients atteints de la maladie d'Alzheimer portaient également les mêmes mutations cancéreuses.
« Il s'agit en fait d'une découverte vraiment inattendue qui suggère un mécanisme totalement nouveau pour la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Huang. « Les résultats signifient que les cellules immunitaires du sang présentant des mutations cancéreuses pénètrent probablement dans le cerveau et contribuent à la maladie. »
Les chercheurs émettent l'hypothèse que la barrière hémato-encéphalique s'affaiblit, soit en raison de l'âge, soit en raison d'une blessure, permettant ainsi aux cellules immunitaires du sang de pénétrer dans le cerveau. Ces nouveaux arrivants se transforment ensuite en cellules de type microglie. Séparément, des amas de protéines s’accumulent dans le cerveau, déclenchant la prolifération et la réponse des microglies. Les cellules les plus susceptibles de dominer sont celles qui présentent un avantage sélectif, telles que les cellules de type microglie présentant des mutations cancéreuses. Cependant, ces microglies mutantes rendent également l'environnement plus inflammatoire et hostile que celui des microglies saines, provoquant la mort de neurones innocents, ce qui conduit à la maladie d'Alzheimer.
« Comme il est difficile d'accéder au tissu cérébral chez un patient vivant, des tests génétiques utilisant des échantillons de sang pourraient être développés pour vérifier si une personne est porteuse de ces mutations et présente un risque accru de développer la maladie d'Alzheimer », a déclaré Lee.
Huang et Lee ont réalisé une étude de suivi, désormais publiée en prépublication sur bioRxiv. Ici, ils ont démontré que les mutations responsables du cancer observées dans les échantillons de sang des patients augmentaient le risque de maladie d'Alzheimer indépendamment d'un facteur de risque génétique bien établi, APOE4.
Ce travail a été réalisé en collaboration avec l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï et a été soutenu par le Howard Hughes Medical Institute, le National Institute on Aging, le Fonds commun des NIH par le biais du consortium Somatic Mosaicism Across Human Tissues (SMaHT) et de la Fondation Suh Kyungbae (SUHF).
