Des neurones uniques de détection du glucose dans le cerveau préviennent l'hypoglycémie sévère

Une glycémie basse, connue sous le nom d'hypoglycémie, peut être une situation potentiellement mortelle, en particulier pour les personnes atteintes de diabète de type 1 qui dépendent d'une insulinothérapie intensive pour empêcher une glycémie trop élevée.

Des solutions à ce problème peuvent provenir d'une meilleure compréhension des mécanismes de base permettant de maintenir la glycémie en équilibre.

Au Baylor College of Medicine et dans d'autres institutions, des chercheurs dirigés par le Dr Yong Xu, professeur agrégé de pédiatrie-nutrition et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor, ont identifié un groupe de neurones de détection du glucose uniques dans le cerveau et comment ils fonctionnent ensemble pour prévenir une hypoglycémie sévère chez la souris. Leurs résultats apparaissent dans la revue Communications Nature.

Les neurones sensibles au glucose détectent les fluctuations de la glycémie et réagissent en diminuant ou en augmentant rapidement leurs activités de tir. Cette réponse peut déclencher des changements de comportement pour augmenter les niveaux de glucose. Par exemple, les animaux peuvent commencer à manger, « 

Les neurones sensibles au glucose peuvent également affecter la production d'hormones telles que le glucagon qui peuvent directement réguler la production ou l'absorption de glucose par les tissus périphériques. C'est un système de rétroaction qui maintient l'équilibre de la glycémie. « 

Dr Yong Xu, professeur agrégé de pédiatrie-nutrition et de biologie moléculaire et cellulaire, Baylor College of Medicine

Les neurones sensibles au glucose se trouvent dans plusieurs régions du cerveau. Xu et ses collègues se sont concentrés sur les neurones situés dans une petite zone appelée la subdivision ventrolatérale du noyau hypothalamique ventromédial (vlVMH).

De nombreux neurones de cette région expriment le récepteur alpha des œstrogènes et répondent aux fluctuations du glucose dans le sang, mais leurs fonctions dans le métabolisme du glucose n'ont pas été spécifiquement étudiées.

Une population unique de neurones

Les chercheurs ont découvert que les neurones du noyau vlVMH du cerveau murin avaient des caractéristiques uniques.

Tout d'abord, Xu et ses collègues ont été surpris que, alors que dans d'autres subdivisions VMH, environ la moitié des neurones détectaient le glucose, dans la subdivision ventrolatérale, tous les neurones récepteurs alpha-œstrogènes détectaient le glucose. « Ce fait rend ce groupe de neurones tout à fait unique », a déclaré Xu.

Ils ont également constaté que, bien que tous les neurones de cette zone détectent le glucose, ils ne répondent pas de la même manière aux changements du taux de glucose. Environ la moitié des neurones sont «excités par le glucose» – leur activité de tir augmente lorsqu'ils détectent des niveaux élevés de glucose et diminue lorsque les niveaux de glucose sont bas.

En revanche, l'autre moitié des neurones est inhibée par le glucose – ils diminuent le tir lorsque le glucose est élevé et l'augmentent lorsque le glucose est faible.

« Nous nous sommes demandé pourquoi ces neurones ont répondu de manière opposée au même défi de glucose », a déclaré Xu.

Les chercheurs ont combiné le profilage génétique, les approches pharmacologiques, électrophysiologiques et d'édition de gènes CRISPR pour examiner cette question. Ils ont étudié les canaux ioniques que chaque type de neurone sensible au glucose utilise pour répondre aux niveaux de glucose. Les canaux ioniques sont de grosses molécules s'étendant à travers les membranes cellulaires des neurones.

Les canaux contrôlent le trafic des ions – atomes ou molécules chargés électriquement – dans et hors des neurones, un processus qui est crucial pour réguler les activités de tir neuronales.

Les chercheurs ont découvert que les neurones excités par le glucose utilisent un canal ionique KATP, mais les neurones inhibés par le glucose utilisent un canal ionique différent appelé Ano4.

« Le canal ionique KATP est bien connu dans notre domaine, mais le rôle du canal ionique Ano4 dans la détection du glucose n'a jamais été signalé. Nous avons identifié un nouveau canal ionique qui est important pour les neurones inhibés par le glucose. »

Un effet coordonné régule la glycémie

De plus, Xu et ses collègues ont identifié les circuits neuronaux qui sont impliqués lorsque les neurones excités et inhibés par le glucose répondent à de faibles niveaux de glucose dans le sang. Ils ont découvert que les circuits étaient différents – les neurones excités par le glucose projettent des connexions neuronales à une région du cerveau qui est différente de celle atteinte par les neurones inhibés par le glucose.

En utilisant l'optogénétique, une combinaison de modifications génétiques et de lumière pour activer des circuits neuronaux spécifiques, les chercheurs ont montré chez les souris que lorsque les neurones inhibés par le glucose répondaient à de faibles niveaux de glucose, ils activaient un circuit particulier, et le résultat était une augmentation de la glycémie.

D'un autre côté, lorsque les neurones excités par le glucose ont répondu à une faible glycémie, ils ont inhibé un circuit différent, mais le résultat a également été une augmentation des niveaux de glucose dans le sang.

« Lorsque les souris étaient hypoglycémiques, ces deux circuits étaient régulés de manière opposée – l'un était excité tandis que l'autre était inhibé – mais le résultat était le même, ramenant la glycémie à des niveaux normaux », a déclaré Xu. « Cela forme un système de rétroaction parfait pour réguler la glycémie. »

Fait intéressant, tous les neurones de ce groupe important expriment le récepteur alpha des œstrogènes, un médiateur bien connu de l'hormone ovarienne, l'œstrogène. À l'avenir, Xu et ses collègues veulent déterminer si les œstrogènes jouent un rôle dans le processus de détection du glucose et s'il existe des différences entre les sexes dans les fonctions de ces neurones sur l'équilibre du glucose.