Pour la première fois, en utilisant un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont documenté un lien entre des niveaux élevés de calcium dans les mitochondries et la mort neuronale dans le cerveau vivant.
Cette relation a déjà été documentée dans la culture cellulaire, mais en voyant ce phénomène chez des souris vivantes, il est plus probable que cela se produise également chez les personnes et pourrait indiquer une nouvelle cible pour la maladie d'Alzheimer.
Nous avons pu montrer une dérégulation mitochondriale du calcium dans les neurones de souris vivantes présentant des symptômes de type Alzheimer en utilisant des techniques d'imagerie en direct de pointe. «
Maria Calvo-Rodriguez, PhD, auteur principal de l'étude, Département de neurologie du Massachusetts General Hospital.
L'auteur principal est Brian J. Bacskai, PhD. Calvo-Rodriguez et Bacskai sont tous deux du département de neurologie du Massachusetts General Hospital.
Leurs collaborateurs comprenaient des chercheurs de la Harvard School of Public Health et de la School of Medicine de l'Instituto de Investigacion Biomedica de Cadiz (INIBICA) en Espagne. Cette étude a été récemment publiée dans Communications Nature.
L'une des caractéristiques déterminantes de la maladie d'Alzheimer est le dépôt de plaques bêta amyloïdes et la perte de neurones. On a longtemps pensé que l'accumulation de bêta-amyloïde était un déclencheur de la maladie, mais les moyens exacts par lesquels les neurones meurent dans la maladie d'Alzheimer restent un mystère, et la théorie de la bêta-amyloïde est devenue controversée parce que tant de candidats-médicaments ciblant la bêta-amyloïde ont échoué dans essais cliniques.
L'un des effets des plaques bêta amyloïdes est qu'elles provoquent des niveaux élevés d'ions calcium (Ca2 +) dans les cellules du cerveau. Il existe également des preuves que, au moins en culture cellulaire, l'exposition à la bêta-amyloïde peut augmenter les niveaux de Ca2 + dans les mitochondries et conduire à la mort neuronale.
Les mitochondries influencent la signalisation du Ca2 + à l'intérieur des neurones à travers le « transporteur de calcium mitochondrial » qui absorbe le Ca2 + dans les mitochondries. L'étude de ce mécanisme chez la souris vivante a été entravée par le manque de technologies suffisamment sensibles pour évaluer directement les niveaux de Ca2 + dans les mitochondries du cerveau vivant.
Pour explorer la relation entre le Ca2 +, les mitochondries et la mort neuronale, Calvo-Rodriguez et ses collègues ont combiné la microscopie multiphotonique avec un indicateur ratiométrique de Ca2 + ciblé sur les mitochondries pour évaluer les niveaux de Ca2 +. Ils ont appliqué ces technologies pour examiner les neurones d'un modèle de souris transgénique de la maladie d'Alzheimer qui développe des plaques amyloïdes similaires à celles de patients humains.
Leurs études démontrent que l'augmentation des niveaux mitochondriaux de Ca2 + est associée au dépôt de plaque et à la mort neuronale dans ce modèle, ce qui indique que le Ca anormal2+ les niveaux dans les mitochondries pourraient jouer un rôle dans la mort des cellules neuronales dans la maladie d'Alzheimer.
De plus, ils ont observé que lorsque l'Aβ soluble est appliqué au cerveau de souris sain, la concentration de Ca2 + dans les mitochondries augmente. Ce processus peut être empêché par le blocage du monoporteur de calcium mitochondrial avec un médicament. La bêta-amyloïde soluble est un type de bêta-amyloïde similaire à celui du cerveau humain d'Alzheimer.
« Des niveaux élevés de calcium dans les mitochondries provoquent un stress oxydatif et la mort des neurones par apoptose », explique Calvo-Rodriguez. « Nous proposons qu'en bloquant l'uniporteur de calcium mitochondrial neuronal, nous pouvons prévenir la mort cellulaire et avoir un impact sur la progression de la maladie. » Leurs travaux suggèrent que le ciblage de l'entrée de calcium dans les mitochondries pourrait être une nouvelle approche thérapeutique prometteuse dans la maladie d'Alzheimer.
La source:
Hôpital général du Massachusetts
