Partout où vous allez, vous transportez dans votre tractus gastro-intestinal une population de microbes qui dépasse en nombre les cellules humaines qui composent votre corps.
Ce microbiome a des liens importants avec la santé de votre intestin, de votre cerveau et de votre système immunitaire. Certains insectes résidents produisent des vitamines, des antioxydants, des nutriments et d’autres composés utiles. Même ceux dont les effets directs semblent neutres occupent de l’espace, ce qui rend plus difficile l’entrée des microbes nocifs.
Il reste encore beaucoup à comprendre sur le microbiome intestinal, mais ses liens avec la santé suggèrent la possibilité de gérer cette communauté pour lutter contre les maladies. Les nouvelles découvertes d’une équipe de recherche du California NanoSystems Institute de l’UCLA, ou CNSI, constituent une étape prometteuse dans cette direction.
Les scientifiques ont étudié un mécanisme connu qui modifie les gènes des microbes, piloté par ce que l'on appelle des rétroéléments générateurs de diversité. Les DGR transportent des collections de gènes qui fonctionnent ensemble pour créer des mutations aléatoires dans des points chauds spécifiques du génome bactérien. En effet, ils accélèrent l’évolution de leurs hôtes, permettant aux microbes de changer et de s’adapter.
Les DGR sont plus courants dans le microbiome intestinal que dans tout autre environnement sur Terre où ils ont été mesurés. Cependant, leur rôle dans l’intestin n’a pas été étudié jusqu’à présent.
Dans une étude publiée dans la revue Sciencel'équipe a exploré les bactéries couramment observées dans le tube digestif sain. Ils ont découvert qu'environ un quart des DGR de ces microbes ciblent des gènes essentiels à la croissance des colonies dans un nouvel environnement. Les chercheurs ont également démontré que les DGR se déplacent bien : ils peuvent se transférer d’une souche de bactérie à d’autres à proximité, et les nourrissons héritent des DGR de leur mère, ce qui semble aider au démarrage du microbiome intestinal.
« L'un des véritables mystères du microbiome est la manière exacte dont les bactéries nous colonisent », a déclaré l'auteur principal Jeff F. Miller, directeur du CNSI, titulaire de la chaire Fred Kavli en science des nanosystèmes et professeur de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire à l'UCLA.
Il s’agit d’un système hautement dynamique intimement lié à la physiologie humaine, et ces connaissances sur les DGR pourraient un jour être appliquées à la conception de microbiomes bénéfiques favorisant une bonne santé. »
Jeff F. Miller, professeur, microbiologie, immunologie et génétique moléculaire, UCLA
Les modifications du microbiome intestinal ont été associées aux maladies inflammatoires de l'intestin, à la maladie de Crohn, au syndrome métabolique, au cancer du côlon et, plus lointainement, à des affections telles que l'anxiété, la dépression et l'autisme. Une augmentation des bactéries pathogènes chez les enfants est associée à un risque plus élevé à long terme de maladie auto-immune chronique.
« Le microbiome en développement est connecté à notre système immunitaire en développement, et cela nous prépare pour le reste de notre vie », a déclaré le premier auteur et co-correspondant Ben Macadangdang, néonatologiste de l'UCLA Health et professeur adjoint de pédiatrie à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA. « Lorsque le microbiome est perturbé, nous constatons des taux plus élevés de maladies chroniques plus tard dans la vie. Cela présente une excellente opportunité de modifier le microbiome intestinal du nourrisson pour prévenir ces risques. »
Les DGR ont été découverts pour la première fois dans le laboratoire de Miller. En un seul endroit du génome, qui varie selon les cas, les DGR remplacent la lettre A de l'alphabet de quatre lettres qui constitue l'ADN, en ajoutant un C, un G ou un T à cet endroit.
De nombreux DGR ciblent les gènes qui déterminent la forme des protéines de liaison, c'est-à-dire des protéines qui s'adaptent à d'autres molécules comme une paire de pièces de puzzle. Ce type de liaison constitue le mécanisme fondamental par lequel les cellules interagissent avec le monde qui les entoure. Les modifications apportées aux protéines de liaison peuvent élargir leur répertoire d'interaction, de sorte que les DGR accélèrent l'évolution d'une manière qui élargit les capacités des microbes.
Ce système peut être comparé à une méthode plus familière par laquelle la biologie remixe les protéines : la production de nouveaux anticorps par le système immunitaire humain pour élargir la liste des envahisseurs qu’il peut reconnaître. Mais en revanche, chaque cellule immunitaire qui recombine les anticorps ne le fait qu’une seule fois, tandis que les DGR peuvent introduire des mutations à plusieurs reprises dans la même cellule.
Les DGR constituent également un moteur bien plus puissant pour élargir la variété. Si chaque anticorps unique produit par le système immunitaire était un grain de sable, ces grains rempliraient moins d’un quart de 1 % de l’Empire State Building. En revanche, il faudrait 270 millions d’Empire State Buildings pour contenir des grains de sable égaux aux variations uniques des protéines mutées par DGR.
Miller et ses collègues ont examiné le génome de bactéries fréquemment observées dans le microbiome intestinal, du genre Bacteroides. Dans cette population, les DGR étaient nombreux, avec une moyenne d'un par souche et certaines souches en portaient jusqu'à cinq. Ils étaient également variés, avec plus de 1 100 DGR uniques identifiés.
Les chercheurs se sont concentrés sur un sous-ensemble de DGR ciblant les gènes des appendices capillaires qui dépassent des Bacteroides, appelés pili. Les pili agissent ensemble comme les fibres du Velcro, permettant aux bactéries de s'ancrer à d'autres microbes ou sur des surfaces. Les DGR ont principalement travaillé à diversifier les protéines qui aident les pili à adhérer. Cela suggère que les DGR jouent un rôle important dans l’adaptation de Bacteroides à de nouveaux emplacements, y compris l’environnement unique du microbiome intestinal de chaque personne.
« Nous pensons que les DGR permettent aux bactéries de modifier rapidement ce à quoi leurs pili peuvent adhérer », a déclaré Macadangdang. « Une bactérie peut être optimisée pour l'intestin d'une personne, mais si elle sort et tente de coloniser quelqu'un d'autre, elle rencontre un environnement très différent. Trouver quelque chose de nouveau auquel se lier donne un avantage à la bactérie, et nous pensons que c'est pourquoi nous voyons tant de DGR dans le microbiome. »
L’étude a également révélé que les DGR peuvent passer d’une souche de bactérie à une autre grâce à un processus appelé transfert horizontal. De cette manière, les microbes semblent partager leur super pouvoir adaptatif au sein de la communauté plus large qui les entoure.
Pour examiner comment les DGR affectent le développement du microbiome intestinal du nouveau-né, l’équipe a analysé les microbiomes des mères et de leurs enfants au cours de la première année de vie. Certains DGR ont été transférés de la mère au nourrisson. Chez la progéniture, les chercheurs ont identifié des changements dans l'ADN des protéines pili des Bacteriodes, indiquant que les DGR ont modifié les insectes pour les aider à s'installer dans leur nouvelle maison. Cette découverte suggère que les DGR constituent un mécanisme important pour l’établissement du microbiome en développement.
Les chercheurs prévoient d’approfondir les DGR et le microbiome intestinal avec des modèles de laboratoire et des études observationnelles chez l’homme. Ils pensent que les conclusions de la présente étude pourraient constituer un point de départ pour de futures découvertes améliorant la santé humaine, ou même débouchant sur de nouvelles méthodes de génie génétique.
« Nous n'en sommes qu'à un stade très précoce », a déclaré Miller. « Cela soulève tellement de questions que nous réalisons tout simplement combien nous ne savons pas sur les DGR dans le microbiome, ni sur ce que leur exploitation pour des applications pourrait apporter. Je n'ai jamais été aussi enthousiasmé par ce qui va suivre. »
Umesh Ahuja, associé de recherche à l'UCLA, est co-auteur correspondant de l'étude. Les autres co-auteurs sont Yanling Wang, Cora Woodward, Jessica Revilla, Bennett Shaw, Kayvan Sasaninia, Gillian Varnum et Sara Makanani, toutes de l'UCLA ; et Chiara Berruto de Caltech.
L'étude a été soutenue par les National Institutes of Health et le Fred Kavli Endowment Fund.
