Étude: Un antagoniste homéostatique de l'insuline intestin-cerveau limite la perte de graisse stimulée par les neuronesCrédit photo : Heiti Paves / Shutterstock.com
Sommaire
Cette étude met en évidence un nouveau mécanisme de communication intestin-cerveau crucial pour le métabolisme des lipides.
Dans une étude récente publiée dans Nature Communicationsles chercheurs identifient un antagoniste endogène de l'insuline qui module la perte de graisse chez le ver rond Caenorhabditis elegans.
Comment l’information est-elle transmise entre le système nerveux et les intestins ?
Le système nerveux central (SNC) joue un rôle important dans l'homéostasie lipidique systémique. De plus, les hormones endocrines envoient des signaux depuis les organes périphériques pour relayer les informations sur l'état de jeûne et d'alimentation dans tout le corps. Les intestins transmettent les informations sur l'état interne au cerveau et à d'autres organes par l'intermédiaire des hormones intestinales.
Dans le ver rond C. elegansL'utilisation des lipides, qui sont principalement stockés et métabolisés dans l'intestin, est principalement déterminée par les neurones sensoriels et leurs circuits. Auparavant, les chercheurs de l'étude actuelle ont identifié des activités spécifiques des neurones sensoriels et leur rôle dans le stockage des lipides. Alors que les neurones URX et BAG peuvent détecter et réagir aux niveaux d'oxygène dans leur environnement, les neurones ADL et ADF détectent respectivement la densité de population et la nourriture bactérienne.
Ces chercheurs ont également identifié le neuropeptide 7 de type FMRFamide (FLP-7), un peptide neuroendocrinien du cerveau à l'intestin impliqué dans la transmission des informations sensorielles du système nerveux à l'intestin. La sécrétion de FLP-7 est médiée par les neurones URX et ADL, qui est ensuite détectée par le récepteur du neuropeptide 22 (NPR-22).
Ainsi, l'axe FLP-7/NPR-22 représente une voie commune du cerveau à l'intestin pour le système nerveux sensoriel qui transmet des informations à l'intestin. Cependant, les mécanismes par lesquels les organes périphériques transmettent des informations au système nerveux dans C. elegans restent flous, malgré les preuves suggérant l’existence de ces signaux.
Résultats de l'étude
La présente étude examine les caractéristiques moléculaires sous-jacentes au relais d’informations de l’intestin au cerveau C. elegansUn criblage d'interférence d'acide ribonucléique (ARNi) spécifique de l'intestin des gènes codant pour de petits peptides a été réalisé pour identifier les changements dans la sécrétion de FLP-7 des neurones ASI (FLP-7ASI) dans C. elegansdans lequel le peptide analogue à l'insuline 7 (ins-7) a été identifié comme le coup le plus puissant. En fait, FLP-7ASI la sécrétion a augmenté presque deux fois en l'absence de ins-7.
Les chercheurs ont également généré des lignées de sauvetage transgéniques dans lesquelles ins-7 l'expression a été restaurée dans ins-7 cellules mutantes nulles après traitement avec des promoteurs spécifiques de INT1. De plus, ins-7 l'expression dans les cellules INT1 seules ou sa restauration plus large dans tout l'intestin a complètement sauvé FLP-7ASI sécrétion.
Spécifique à INT1 ins-7 L'ARNi et la surexpression ont également augmenté et supprimé FLP-7ASI sécrétion, respectivement. De plus, ins-7 mutants nuls avec FLP-7 augmentéASI la sécrétion a montré des réserves de graisse intestinale considérablement réduites, ce qui dépendait de la flp-7 gène.
Inactivation sélective de flp-7 dans les neurones ASI ont révélé que le phénotype gras dans ins-7 mutants requis flp-7 dans les neurones ASI. La réduction des réserves de graisse dans ins-7 Les valeurs nulles dépendaient également de l'induction de la lipase triglycéride adipeuse 1 (atgl-1) gène en présence de flp-7.
Les chercheurs ont également étudié la relation entre ins-7 et daf-2le seul récepteur d’insuline dans C. elegans. À cette fin, daf-2 les mutants ont réduit le FLP-7ASI sécrétion, contrairement à ins-7 mutants. Neurones ASI spécifiques daf-2 l'inhibition a phénocopié le global daf-2 mutation, alors que spécifique à l'ASI daf-2 le sauvetage a rétabli la sécrétion de FLP-7 aux niveaux de type sauvage.
La localisation de DAF-16 dans les neurones ASI a été déterminée en examinant son rapport cytoplasmique/nucléaire (C:N), qui est une caractéristique sensible et précise de la fonction de DAF-2. Chez les animaux de type sauvage bien nourris, DAF-16 était présent dans le cytoplasme avec un rapport C:N de 1,2 ; cependant, chez daf-2 mutants, DAF-16 a été transloqué vers le noyau avec un rapport C:N de 0,5. ins-7 mutants et ins-7– Chez les vers surexprimés, le rapport C:N était similaire à celui des animaux de type sauvage.
Ces effets ont ensuite été évalués après un jeûne de trois heures, qui épuise environ 80 % des réserves de graisse intestinale. À jeun, la localisation de DAF-16 ne s'est pas déplacée entre le cytoplasme et le noyau chez les animaux de type sauvage, ni ins-7 ou daf-2 mutants. Comparativement, chez les vers avec ins-7 surexpression, DAF-16 transloqué vers le noyau avec un rapport C:N de 0,8.
À jeun, DAF-2 et INS-7 se sont colocalisés sur la surface neuronale ASI chez les vers de type sauvage, indiquant ainsi que l'INS-7 peut réguler différemment FLP-7ASI à jeun et nourris.
La dynamique de sécrétion de FLP-7 a ensuite été déterminée en l'absence et en présence de ins-7Chez les animaux sauvages privés de nourriture, l’augmentation de la sécrétion de FLP-7 n’était pas évidente avant trois heures.
L'alimentation après trois heures a rétabli la sécrétion de FLP-7 aux niveaux de base. Cette régulation de FLP-7 dépendante de l'état d'alimentation a été abrogée dans ins-7 mutants nuls, car la sécrétion de FLP-7 était chroniquement élevée et indépendante des états d'alimentation ou de jeûne.
La dynamique de la sécrétion d'INS-7 chez des animaux sauvages privés de nourriture a également été évaluée. À cette fin, une augmentation de la sécrétion d'INS-7 a été observée dans les trente minutes suivant la privation de nourriture et est revenue aux niveaux de base lors de la réalimentation.
Conclusions
L'INS-7 est sécrété par les cellules entéroendocrines spécialisées INT1 de C. elegans et fonctionne comme un antagoniste du récepteur DAF-2 dans les neurones ASI pour inhiber la sécrétion de FLP-7.ASI la libération favorise la perte de graisse ; par conséquent, le peptide INS-7 de l'intestin au cerveau limite ce signal sans détecter la nourriture dans l'intestin.
L’étude actuelle révèle un mécanisme de communication homéostatique intestin-cerveau dans lequel le métabolisme lipidique équilibre les états métaboliques internes et les signaux sensoriels externes.
