Étude : Dynamique non linéaire des profils multi-omiques au cours du vieillissement humain. Crédit photo : tomertu / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Vieillissement naturel, Des chercheurs de Singapour et des États-Unis ont réalisé un profilage complet d'une cohorte longitudinale (n = 108) en utilisant des techniques multi-omiques de nouvelle génération pour révéler la dynamique non linéaire du vieillissement humain. La cohorte étudiée comprenait des individus résidant en Californie âgés de 25 à 75 ans, suivis pendant une période allant jusqu'à 6,8 ans (médiane = 1,7 an).
L’étude a révélé que seulement 6,6 % des marqueurs moléculaires présentaient des changements linéaires liés à l’âge, tandis que 81 % présentaient des schémas non linéaires, soulignant la complexité du processus de vieillissement. Les marqueurs moléculaires analysés au cours de l’étude ont révélé que le vieillissement humain n’est pas un processus linéaire, les âges chronologiques d’environ 44 et 60 ans démontrant une dysrégulation spectaculaire de voies biologiques spécifiques, telles que le métabolisme de l’alcool et des lipides pendant la transition de 40 ans et le métabolisme des glucides et la régulation immunitaire pendant la transition de 60 ans. Ces résultats fournissent des informations sans précédent sur les voies (biologiques et moléculaires) associées au vieillissement humain et représentent un bond en avant significatif dans l’identification des interventions thérapeutiques contre les maladies chroniques liées à l’âge.
Sommaire
Arrière-plan
Le vieillissement est défini comme la détérioration au fil du temps des fonctions physiologiques associées à la santé et à la survie. Des décennies de recherche ont montré que ces changements physiologiques sont étroitement liés au risque et à l’incidence des maladies chroniques, notamment le diabète, la neurodégénérescence, les cancers et les maladies cardiovasculaires (MCV).
Des recherches récentes utilisant des technologies omiques de nouvelle génération à haut débit et à l’échelle du système suggèrent que, contrairement à ce que l’on pensait auparavant, le vieillissement n’est pas un processus linéaire. L’étude a utilisé des techniques telles que la transcriptomique, la protéomique, la métabolomique et l’analyse du microbiome pour découvrir la complexité du vieillissement au niveau moléculaire. Des âges chronologiques spécifiques peuvent servir de seuils correspondant à des taux de métabolisme non linéaires significatifs et à des alternances de profil moléculaire. Par exemple, on sait que les maladies neurologiques et les maladies cardiovasculaires présentent des pics substantiels de prévalence au niveau de la population à environ 40 et 60 ans.
Malheureusement, malgré ces connaissances relativement nouvelles, la littérature s’est jusqu’à présent principalement intéressée à la biologie du vieillissement en partant du principe que le vieillissement est un processus linéaire. Cette approche a potentiellement masqué des connaissances mécanistes essentielles au développement d’interventions thérapeutiques contre les maladies liées à l’âge, entravant ainsi la quête d’une espérance de vie plus longue et d’une vieillesse plus saine.
À propos de l'étude
La présente étude vise à combler cette lacune dans la littérature en utilisant une batterie de technologies de profilage multi-omique profondes pour étudier les altérations spécifiques des voies biologiques et moléculaires associées à différents groupes d'âge adultes. L'étude a été menée sur une cohorte de volontaires adultes en bonne santé de Californie, aux États-Unis, âgés de 25 à 75 ans. Les participants étaient éligibles à l'étude s'ils n'avaient pas d'antécédents cliniques de maladies chroniques, notamment d'anémie, de maladies cardiovasculaires, de cancer, de maladie psychiatrique ou de chirurgie bariatrique.
La collecte des données de base comprenait un test de suppression d'insuline modifié, un test de glycémie à jeun (FPG) et un test d'hémoglobine A1C (HbA1C) pour établir respectivement la sensibilité à l'insuline, le diabète et les taux de glucose moyens des participants. De plus, les indices de masse corporelle (IMC) des participants ont été enregistrés lors de l'inscription à l'étude et du suivi.
« … 5 405 échantillons biologiques (dont 1 440 échantillons de sang, 926 échantillons de selles, 1 116 échantillons d'écouvillonnage cutané, 1 001 échantillons d'écouvillonnage buccal et 922 échantillons d'écouvillonnage nasal) ont été collectés. 135 239 caractéristiques biologiques (dont 10 346 transcriptions, 302 protéines, 814 métabolites, 66 cytokines, 51 tests de laboratoire clinique, 846 lipides, 52 460 taxons du microbiome intestinal, 8 947 taxons du microbiome cutané, 8 947 taxons du microbiome buccal et 52 460 taxons du microbiome nasal) ont été acquises, ce qui a donné lieu à 246 507 456 400 points de données. »
Français La batterie de tests multi-omiques comprenait sept évaluations distinctes, à savoir 1. la transcriptomique (utilisant l'ARN extrait de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) congelées instantanément), 2. la protéomique (utilisant la chromatographie liquide des échantillons de plasma des participants), 3. la métabolomique non ciblée (utilisant les profils de métabolites dérivés du plasma générés par chromatographie liquide en phase inverse (RPLC) et chromatographie d'interaction hydrophile (HILIC)), 4. les données sur les cytokines (dérivées d'essais multiplex basés sur Luminex du plasma des participants), 5. la lipidomique plasmatique (utilisant la spectrométrie de mobilité différentielle), 6. l'analyse du microbiome (utilisant le séquençage génomique des échantillons de selles, de peau, de cavité buccale et nasale des participants), et 7. les tests de laboratoire clinique standard (panel métabolique, numération globulaire complète, panels rénaux et hépatiques, protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP), etc.).
Résultats de l'étude
La cohorte d'étude incluse comprenait 108 participants (51,9 % de femmes) âgés de 25 à 75 ans (médiane 55,7). Les participants ont été échantillonnés pour des données multi-omiques tous les 3 à 6 mois (période de suivi médiane = 1,7 an, maximum = 6,8 ans). Cette analyse longitudinale rigoureuse a permis aux chercheurs de capturer les changements moléculaires linéaires et non linéaires associés au vieillissement. Les résultats multi-omiques ont mis en évidence l'importance des approches non linéaires dans la caractérisation du vieillissement biologique en révélant que parmi les molécules étudiées, seulement 6,6 % présentaient des changements linéaires associés à l'âge, tandis que 81,0 % présentaient des modèles non linéaires.
Il est important de noter que ces modèles moléculaires étaient étonnamment cohérents dans les sept études multi-omiques, ce qui suggère que ces changements ont de profondes implications biologiques. Une approche d'analyse de regroupement de trajectoires utilisée pour regrouper les molécules en fonction de leur similarité temporelle a révélé la présence de trois groupes distincts (groupes 5, 2 et 4).
La première comprend un module transcriptomique associé à l’ARNm et à l’autophagie qui présente une augmentation spectaculaire vers 60 ans. Cette voie maintient l’homéostasie cellulaire et démontre un risque accru de maladies liées au vieillissement. La deuxième comprend une voie métabolique de la phénylalanine encapsulant le glucose sérique/plasmatique et l’azote uréique sanguin, qui augmentent tous deux considérablement vers 60 ans, mettant en évidence une fonction rénale réduite et un risque accru de maladies cardiovasculaires. La troisième comprend des voies liées au métabolisme de la caféine et à la biosynthèse des acides gras insaturés, essentiels à la santé cardiovasculaire.
Pour mieux élucider les pics de dysrégulation du microbiome et des molécules au cours du processus de vieillissement adulte, les chercheurs ont utilisé un algorithme modifié d'analyse par fenêtre glissante d'expression différentielle (DE-SWAN). Les résultats de l'analyse mettent en évidence la présence de deux pics importants (crêtes) correspondant à environ 40 et environ 60 ans, cohérents sur toute la gamme des profils multi-omiques (en particulier la protéomique). Les modules du premier pic se sont révélés fortement corrélés au métabolisme de l'alcool et des lipides. En revanche, ceux du deuxième pic étaient fortement corrélés au dysfonctionnement immunitaire, à la fonction rénale et au métabolisme des glucides.
Conclusions
La présente étude met en évidence la nature hautement non linéaire des processus biologiques et moléculaires associés au vieillissement humain, comme le démontrent sept études multi-omiques distinctes. L'étude est remarquable dans la mesure où elle identifie en outre des schémas spécifiques dans le processus de vieillissement qui augmentent considérablement vers 40 et 60 ans, correspondant à une dysrégulation biologiquement significative du métabolisme de l'alcool et des lipides (à environ 40 ans) et à un dysfonctionnement immunitaire, des performances rénales et du métabolisme des glucides (à environ 60 ans).
« Ces données multi-omiques complètes et l'approche adoptée permettent une compréhension plus nuancée des complexités impliquées dans le processus de vieillissement, ce qui, selon nous, ajoute de la valeur au corpus de recherche existant. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider et approfondir ces résultats, en intégrant potentiellement des cohortes plus importantes pour saisir toute la complexité du vieillissement. »
