Lorsque les femmes diabétiques tombent enceintes, elles sont confrontées non seulement aux défis typiques d’une grossesse et d’une parentalité imminente, mais également à une statistique effrayante : elles sont cinq fois plus susceptibles d’avoir un bébé atteint d’une malformation cardiaque congénitale.
Les chercheurs des instituts Gladstone ont maintenant découvert pourquoi, en identifiant les cellules et les molécules qui fonctionnent mal dans le cœur en développement des fœtus de femmes atteintes de diabète. Ils ont découvert qu’un petit sous-ensemble de cellules destinées à faire partie de l’aorte cardiaque et de l’artère pulmonaire ont des niveaux inhabituellement élevés d’activité de l’acide rétinoïque, ce qui les amène à se comporter davantage comme des cellules trouvées ailleurs dans le cœur.
L’étude, réalisée chez la souris et publiée dans Nature Recherche cardiovasculaire, pourrait éventuellement conduire à des interventions réduisant le risque de malformations cardiaques chez les bébés nés de femmes diabétiques. Cela ouvre également la voie à des recherches similaires sur un large éventail d’autres malformations congénitales mal comprises.
Nous savons qu’un certain nombre de facteurs environnementaux, notamment le diabète maternel, sont associés aux malformations congénitales, mais nous n’avons pas pu en comprendre les mécanismes jusqu’à présent. Ce type d’étude moderne et unicellulaire peut révéler ces mécanismes et, en fin de compte, nous aider à concevoir des interventions thérapeutiques pour réduire le risque de malformations congénitales.
Deepak Srivastava, MD, auteur principal de la nouvelle étude, président de Gladstone et chercheur principal
Srivastava est également directeur du Roddenberry Stem Cell Center de Gladstone et professeur de pédiatrie et de biochimie et biophysique au centre médical de l’UC San Francisco (UCSF).
Des millions de cellules cardiaques
Chez la souris comme dans les embryons humains, des millions de cellules doivent répondre à des signaux chimiques précis, chacun au bon endroit et au bon moment, pour créer un cœur qui bat. Si même quelques cellules embryonnaires reçoivent de mauvais signaux moléculaires, le cœur ou les vaisseaux sanguins voisins peuvent se développer incorrectement, entraînant des malformations cardiaques congénitales. Mais en raison du grand nombre et de la complexité des cellules, il est intimidant de déterminer ce qui n’a pas fonctionné dans chaque cas individuel de cardiopathie congénitale.
« Les cardiopathies congénitales sont l’anomalie congénitale la plus courante et s’accompagnent d’un énorme fardeau social ; elles peuvent être absolument dévastatrices pour les patients et leurs familles », déclare Tomohiro Nishino, MD, PhD, chercheur postdoctoral à Gladstone et premier auteur de l’étude. « Mais sans comprendre les causes précises de ces défauts, nous ne pouvons vraiment rien faire pour les empêcher. »
Les chercheurs savent que l’une des causes non génétiques les plus courantes de malformations cardiaques congénitales est le diabète maternel de type I ou de type II avant la conception. Ces formes sont distinctes du diabète gestationnel, qui se développe plus tard au cours de la grossesse, généralement après la formation du cœur du bébé.
Pour découvrir comment le diabète maternel contribue aux malformations cardiaques, le laboratoire de Srivastava s’est tourné vers un modèle de souris diabétiques présentant des taux élevés de malformations cardiaques chez leur progéniture. Les chercheurs ont collecté plus de 30 000 cellules différentes provenant du cœur en développement d’embryons cultivés chez des souris diabétiques. Ensuite, les chercheurs ont analysé à la fois la configuration tridimensionnelle de l’ADN et les niveaux de différentes molécules d’ARNm dans chaque cellule individuelle, qui codent pour des protéines. Ensemble, les expériences dressent un tableau de la manière dont le matériel génétique est utilisé par les cellules pour dicter leurs fonctions.
« En couplant ces deux types de données, nous pouvons déterminer non seulement en quoi les cellules sont différentes lorsqu’un fœtus est exposé au diabète maternel, mais également ce qui pourrait réguler ce changement », explique Srivastava.
Un déclencheur moléculaire
Lorsque les chercheurs ont examiné comment l’ADN était emballé dans sa structure tridimensionnelle serrée – ce qui donne des indications sur les parties de la molécule d’ADN qui sont activement utilisées par une cellule – le groupe de Srivastava a découvert plus de 4 000 différences entre des souris qui se développent normalement. et celles exposées au diabète maternel. Étonnamment, 97 pour cent des différences concernaient deux petits sous-ensembles de cellules, dont l’un continue à former une section critique du cœur séparant l’aorte et l’artère pulmonaire et les cavités cardiaques, et l’autre impliqué dans le développement du visage, une autre zone affectés dans le diabète maternel. Le sous-ensemble de cellules cardiaques touchées présentait une activité plus élevée que d’habitude dans un gène appelé ALX3, qui contrôle l’activité de nombreux autres gènes.
« Ce sous-ensemble de cellules n’avait jamais été reconnu auparavant comme différent des cellules qui l’entouraient. Il était donc assez surprenant de découvrir que ces cellules étaient si sélectivement vulnérables au diabète maternel et responsables des défauts observés », explique Srivastava.
L’équipe a ensuite montré que ce sous-ensemble de cellules présentait des niveaux d’activité élevés de la molécule d’acide rétinoïque, elle-même connue pour provoquer des malformations congénitales. Habituellement, des niveaux plus élevés d’acide rétinoïque se trouvent uniquement dans les cellules situées dans la partie inférieure ou postérieure de la région de formation du cœur. Dans le diabète maternel, les cellules précurseurs cardiaques les plus antérieures qui contribuent aux régions de l’aorte et de l’artère pulmonaire étaient amenées à se comporter davantage comme des cellules plus postérieures, provoquant probablement les défauts observés.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment le diabète maternel modifie les niveaux d’acide rétinoïque et pourquoi le sous-ensemble de cellules cardiaques récemment découvert est particulièrement sensible à cette augmentation. Mais la compréhension moléculaire initiale de ce qui déclenche la malformation cardiaque offre une voie à suivre.
L’étude fournit également un modèle sur la manière d’utiliser la recherche de pointe sur les cellules unicellulaires pour étudier plus largement les liens entre les facteurs environnementaux et les malformations congénitales. Le même type d’expériences pourrait être utilisé sur d’autres systèmes organiques et pour d’autres expositions, comme les médicaments connus pour provoquer des malformations congénitales.
« L’objectif est à terme de pouvoir proposer aux mères des traitements qui réduisent le risque de toutes ces malformations congénitales », explique Srivastava.
À propos de l’étude
L’article « Des analyses multimodales unicellulaires révèlent une base épigénomique et transcriptomique des malformations congénitales dans le diabète maternel » a été publié dans la revue Nature Recherche cardiovasculaire le 30 novembre 2023. Les autres auteurs sont : Sanjeev Ranade, Angelo Pelonero, Benjamin van Soldt, Lin Ye, Michael Alexanian, Frances Koback, Yu Huang, Nandhini Sadagopan, Adrienne Lam, Lyandysha Zholudeva, Feiya Li, Arun Padmanabhan, Reuben Thomas, Joke van Bemmel, Casey Gifford et Mauro Costa, tous de Gladstone et UCSF.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (P01 HL146366, R01 HL057181, R01 HL015100, R01 HL127240, K08 HL157700), la Fondation Roddenberry, la Fondation LK Whittier, Dario et Irina Sattui, le Younger Family Fund, Additional Ventures, le Bourse de recherche à l’étranger de la Société japonaise pour la promotion de la science, bourse postdoctorale de l’American Heart Association (899270), Fondation de recherche cardiovasculaire Sarnoff et Fondation caritative Michael Antonov.
