Les mitochondries sont connues comme les centrales électriques des cellules, mais de plus en plus de preuves suggèrent qu’elles jouent également un rôle dans l’inflammation. Des scientifiques du Salk Institute et de l’UC San Diego ont publié de nouvelles découvertes dans Immunité le 26 juillet 2022, où ils ont examiné des cellules sanguines humaines et découvert un lien surprenant entre les mitochondries, l’inflammation et DNMT3A et TET2- ; deux gènes qui aident normalement à réguler la croissance des cellules sanguines mais, lorsqu’ils sont mutés, sont associés à un risque accru d’athérosclérose.
Nous avons découvert que les gènes DNMT3A et TET2, en plus de leur travail normal de modification des étiquettes chimiques pour réguler l’ADN, activent directement l’expression d’un gène impliqué dans les voies inflammatoires mitochondriales, ce qui fait allusion à une nouvelle cible moléculaire pour la thérapeutique de l’athérosclérose.
Gerald Shadel, co-auteur principal, professeur Salk et directeur du San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging
L’étude a commencé lorsque des chercheurs de l’UC San Diego ont noté une réponse inflammatoire spécifique tout en étudiant les rôles des mutations DNMT3A et TET2 dans l’hématopoïèse clonale ; lorsque des cellules sanguines immatures mutées donnent lieu à une population de cellules sanguines matures avec des mutations identiques. Ils ont rapporté qu’une signalisation inflammatoire anormale était également liée à un déficit en DNMT3A et TET2 dans les cellules sanguines qui jouent un rôle majeur dans la réponse inflammatoire qui favorise la progression de l’athérosclérose.
Mais la façon dont les gènes DNMT3A et TET2 étaient impliqués dans l’inflammation, et peut-être l’athérosclérose, était inconnue.
« Le problème était que nous ne pouvions pas déterminer comment DNMT3A et TET2 étaient impliqués parce que les protéines qu’ils codent font des choses apparemment opposées en ce qui concerne la régulation de l’ADN », explique Christopher Glass, co-auteur principal et professeur à l’UC San Diego School of Medicine. « Leur activité antagoniste nous a amenés à croire qu’il pourrait y avoir d’autres mécanismes en jeu. Cela nous a incités à adopter une approche différente et à contacter Shadel, qui avait découvert la même voie inflammatoire des années plus tôt lors de l’examen des réponses au stress de l’ADN mitochondrial. »
À l’intérieur des mitochondries réside un sous-ensemble unique de l’ADN de la cellule qui doit être organisé et condensé correctement pour maintenir un fonctionnement normal. L’équipe de Shadel a précédemment étudié les effets du stress de l’ADN mitochondrial en supprimant le TFAM, un gène qui aide à garantir que l’ADN mitochondrial est correctement emballé. Ils ont découvert que lorsque les niveaux de TFAM sont réduits, l’ADN mitochondrial est expulsé des mitochondries vers l’intérieur de la cellule. Cela déclenche la même alarme moléculaire qui indique à la cellule qu’il y a un envahisseur bactérien ou viral et déclenche une voie moléculaire défensive qui favorise l’inflammation.
Les scientifiques des laboratoires Glass et Shadel ont travaillé ensemble pour mieux comprendre pourquoi les mutations DNMT3A et TET2 ont conduit à des réponses inflammatoires similaires à celles observées lors du stress de l’ADN mitochondrial. Les équipes ont appliqué des outils de génie génétique et d’imagerie cellulaire pour examiner les cellules de personnes ayant des cellules normales, celles présentant des mutations de perte de fonction dans l’expression de DNMT3A ou de TET2 et celles atteintes d’athérosclérose.
Ils ont découvert que la réduction expérimentale de l’expression de DNMT3A ou de TET2 dans les cellules sanguines normales avait des résultats similaires aux cellules sanguines présentant des mutations de perte de fonction et aux cellules sanguines de patients atteints d’athérosclérose – une réponse inflammatoire accrue. Remarquablement, de faibles niveaux d’expression de DNMT3A et de TET2 dans les cellules sanguines entraînent une expression réduite de TFAM, qui à son tour conduit à un conditionnement anormal de l’ADN des mitochondries, provoquant une inflammation due à l’ADN mitochondrial libéré.
« Nous avons découvert que les mutations DNMT3A et TET2 empêchent leur capacité à se lier et à activer le gène TFAM », déclare le premier auteur Isidoro Cobo, chercheur postdoctoral au laboratoire Glass de l’UC San Diego. « L’absence ou la réduction de cette activité de liaison entraîne la libération d’ADN mitochondrial et une réponse inflammatoire mitochondriale hyperactive, et nous pensons que cela peut exacerber l’accumulation de plaque dans l’athérosclérose. »
« C’est très excitant de voir que notre découverte sur l’épuisement du TFAM provoquant un stress et une inflammation de l’ADN mitochondrial a maintenant une pertinence directe pour une maladie comme l’athérosclérose », a déclaré Shadel, titulaire de la chaire Audrey Geisel en sciences biomédicales. « Depuis que nous avons révélé cette voie, il y a eu une explosion d’intérêt pour les mitochondries impliquées dans l’inflammation et de nombreux rapports liant la libération d’ADN mitochondrial à d’autres contextes cliniques. »
Des thérapeutiques qui ciblent les voies de signalisation de l’inflammation existent déjà pour de nombreuses autres maladies. Glass et Shadel pensent que le blocage des voies qui aggravent l’athérosclérose chez les patients porteurs de mutations TET2A et DNMT3A pourrait constituer la base de nouveaux traitements. Ensuite, les scientifiques continueront d’étudier cette voie et d’explorer comment l’ADN mitochondrial est impliqué dans d’autres maladies humaines et dans le vieillissement.
