Des scientifiques découvrent une stratégie potentielle pour prévenir l’inflammation chez les patients COVID-19

La pandémie de COVID-19 continue de causer des maladies et des décès importants, tandis que les options de traitement restent limitées. Les scientifiques du St.Jude Children’s Research Hospital ont découvert une stratégie potentielle pour prévenir l’inflammation potentiellement mortelle, les lésions pulmonaires et la défaillance d’organes chez les patients atteints de COVID-19. La recherche est apparue en ligne dans la revue Cellule.

Les scientifiques ont identifié les médicaments après avoir découvert que la réponse immunitaire hyperinflammatoire associée au COVID-19 entraînait des lésions tissulaires et une défaillance multi-organes chez la souris en déclenchant des voies de mort cellulaire inflammatoire. Les chercheurs ont détaillé le fonctionnement de la voie de signalisation de la mort cellulaire inflammatoire, ce qui a conduit à des thérapies potentielles pour perturber le processus.

«Comprendre les voies et le mécanisme qui conduisent cette inflammation est essentiel pour développer des stratégies de traitement efficaces», a déclaré l’auteur correspondant Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., vice-président du département d’immunologie de St. Jude. « Cette recherche fournit cette compréhension. Nous avons également identifié les cytokines spécifiques qui activent les voies de mort cellulaire inflammatoire et ont un potentiel considérable pour le traitement du COVID-19 et d’autres maladies hautement mortelles, y compris la septicémie. »

COVID-19, cytokines et mort cellulaire inflammatoire

Le COVID-19 est causé par le virus SARS-CoV-2. L’infection a tué plus de 1,2 million de personnes en moins d’un an et en a rendu malades des millions d’autres.

L’infection est marquée par une augmentation des taux sanguins de plusieurs cytokines. Ces petites protéines sont principalement sécrétées par les cellules immunitaires pour assurer une réponse rapide pour restreindre le virus. Certaines cytokines déclenchent également une inflammation.

L’expression tempête de cytokines a été utilisée pour décrire les taux de cytokines considérablement élevés dans le sang et d’autres changements immunitaires qui ont également été observés dans le COVID-19, la septicémie et les troubles inflammatoires tels que la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH).

Mais les voies spécifiques qui déclenchent la tempête de cytokines et l’inflammation, les lésions pulmonaires et la défaillance d’organes qui en résultent dans le COVID-19 et les autres troubles n’étaient pas claires. Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui définissent globalement la tempête de cytokines faisaient également défaut.

L’équipe de Kanneganti s’est concentrée sur un ensemble sélectionné des cytokines les plus élevées chez les patients COVID-19. Les scientifiques ont montré qu’aucune cytokine n’induisait la mort cellulaire dans les cellules immunitaires innées.

Les enquêteurs de St. Jude ont ensuite essayé 28 combinaisons de cytokines et trouvé un seul duo qui, en travaillant ensemble, a induit une forme de mort cellulaire inflammatoire précédemment décrite par Kanneganti comme PANoptosis. Les cytokines sont le facteur de nécrose tumorale (TNF) -alpha et l’interféron (IFN) -gamma.

La PANoptose est un type unique de mort cellulaire qui comprend la coordination de trois voies de mort cellulaire différentes: la pyroptose, l’apoptose et la nécroptose. La PANoptose alimente l’inflammation par la mort cellulaire, entraînant la libération de plus de cytokines et de molécules inflammatoires.

Les chercheurs ont montré que le blocage des voies de mort cellulaire individuelles était inefficace pour arrêter la mort cellulaire causée par le TNF-alpha et l’IFN-gamma. Un examen plus approfondi des protéines qui composent les voies a identifié plusieurs, y compris la caspase-8 et STAT1, qui étaient essentielles pour la PANoptose en réponse à ces cytokines. La suppression de ces protéines a bloqué la PANoptose dans les cellules immunitaires innées appelées macrophages.

Potentiel de réutilisation des inhibiteurs du TNF-alpha et de l’IFN-gamma pour traiter le COVID-19

Étant donné que le TNF-alpha et l’IFN-gamma sont produits pendant le COVID-19 et provoquent la mort inflammatoire des cellules, les chercheurs se sont demandé si ces cytokines étaient responsables des manifestations cliniques et des effets mortels de la maladie. Ils ont découvert que la combinaison TNF-alpha et IFN-gamma provoquait des lésions tissulaires et une inflammation qui reflétaient les symptômes du COVID-19 avec une mort rapide.

Des anticorps neutralisants contre le TNF-alpha et l’IFN-gamma sont actuellement utilisés pour traiter les maladies inflammatoires en clinique. Les chercheurs ont découvert que le traitement avec ces anticorps protégeait les souris de la mort associée à une infection par le SRAS-CoV-2, une septicémie, une HLH et un choc cytokinique.

Les résultats lient la mort cellulaire inflammatoire induite par le TNF-alpha et l’IFN-gamma au COVID-19 « , a déclaré Kanneganti. » Les résultats suggèrent également que les thérapies qui ciblent cette combinaison de cytokines sont des candidats pour des essais cliniques rapides pour le traitement non seulement du COVID-19. , mais plusieurs autres troubles souvent mortels associés à la tempête de cytokines. « 

Thirumala-Devi Kanneganti, PhD, auteur correspondant à l’étude, vice-président du département d’immunologie de St.Jude

Ajout du co-premier auteur Rajendra Karki, Ph.D., un scientifique du laboratoire Kanneganti: « Nous étions ravis de relier ces points pour comprendre comment le TNF-alpha et l’IFN-gamma déclenchent la PANoptose. » Le co-premier auteur Bhesh Raj Sharma, Ph.D., un scientifique du laboratoire Kanneganti, a ajouté: « En effet, comprendre comment la PANoptose contribue à la maladie et à la mortalité est essentiel pour identifier les thérapies. »

Redéfinir la tempête de cytokines

Sur la base de cette recherche fondamentale, Kanneganti et ses collègues ont proposé une définition d’une tempête de cytokines qui place la mort cellulaire inflammatoire médiée par les cytokines via PANoptose au centre du processus. Les chercheurs ont noté que la PANoptose entraîne la libération de plus de cytokines et de molécules inflammatoires, ce qui intensifie l’inflammation systémique.

« Nous avons résolu un élément majeur du mystère de la tempête de cytokines en caractérisant les facteurs critiques responsables de l’initiation de ce processus et en identifiant ainsi une thérapie combinée unique utilisant des médicaments existants qui peuvent être appliqués dans la clinique pour sauver des vies », a déclaré Kanneganti.