Les scientifiques exploitent une nouvelle façon de transformer les cellules cancéreuses en puissants agents anticancéreux. Dans les derniers travaux du laboratoire de Khalid Shah, MS, PhD, au Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, les chercheurs ont développé une nouvelle approche de thérapie cellulaire pour éliminer les tumeurs établies et induire une immunité à long terme. , entraînant le système immunitaire afin qu’il puisse empêcher le cancer de se reproduire. L’équipe a testé son vaccin anticancéreux à double action dans un modèle avancé de souris du glioblastome mortel du cancer du cerveau, avec des résultats prometteurs. Les conclusions sont publiées dans Science Médecine translationnelle.
Notre équipe a poursuivi une idée simple : prendre des cellules cancéreuses et les transformer en tueurs de cancer et en vaccins », a déclaré l’auteur correspondant Khalid Shah, MS, PhD, directeur du Center for Stem Cell and Translational Immunotherapy (CSTI) et vice-président de recherche au département de neurochirurgie du Brigham et à la faculté de la Harvard Medical School et du Harvard Stem Cell Institute (HSCI). « En utilisant le génie génétique, nous réorientons les cellules cancéreuses pour développer un traitement qui tue les cellules tumorales et stimule le système immunitaire pour à la fois détruire les tumeurs primaires et prévenir le cancer. »
Les vaccins contre le cancer sont un domaine de recherche actif pour de nombreux laboratoires, mais l’approche adoptée par Shah et ses collègues est distincte. Au lieu d’utiliser des cellules tumorales inactivées, l’équipe réutilise des cellules tumorales vivantes, qui possèdent une caractéristique inhabituelle. Comme les pigeons voyageurs qui retournent se percher, les cellules tumorales vivantes parcourent de longues distances à travers le cerveau pour retourner sur le site de leurs homologues tumorales. Profitant de cette propriété unique, l’équipe de Shah a conçu des cellules tumorales vivantes à l’aide de l’outil d’édition de gènes CRISPR-Cas9 et les a réutilisées pour libérer des agents tueurs de cellules tumorales. De plus, les cellules tumorales modifiées ont été conçues pour exprimer des facteurs qui les rendraient faciles à repérer, à marquer et à mémoriser par le système immunitaire, préparant le système immunitaire à une réponse antitumorale à long terme.
L’équipe a testé leurs cellules tumorales thérapeutiques améliorées par CRISPR et rétro-conçues (ThTC) dans différentes souches de souris, y compris celle qui portait des cellules de moelle osseuse, de foie et de thymus dérivées d’humains, imitant le microenvironnement immunitaire humain. L’équipe de Shah a également construit un interrupteur de sécurité à deux couches dans la cellule cancéreuse, qui, lorsqu’il est activé, éradique les ThTC si nécessaire. Cette thérapie cellulaire à double action était sûre, applicable et efficace dans ces modèles, suggérant une feuille de route vers la thérapie. Bien que d’autres tests et développements soient nécessaires, l’équipe de Shah a spécifiquement choisi ce modèle et a utilisé des cellules humaines pour faciliter la traduction de leurs découvertes pour les patients.
Dans tout le travail que nous effectuons au Centre, même lorsqu’il est très technique, nous ne perdons jamais de vue le patient », a déclaré Shah. « Notre objectif est d’adopter une approche innovante mais traduisible afin de pouvoir développer un vaccin thérapeutique anticancéreux qui aura finalement un impact durable sur la médecine. » Shah et ses collègues notent que cette stratégie thérapeutique est applicable à un plus large éventail de tumeurs solides et que d’autres recherches sur ses applications sont justifiées.
Commentaire d’expert
Contrairement aux cellules tumorales inactivées, les cellules tumorales vivantes possèdent un potentiel unique pour héberger et cibler les tumeurs. Par conséquent, l’ingénierie des cellules tumorales pour exprimer des agents thérapeutiques est une approche rationnelle qui tire parti de leur source naturelle de néoantigènes.
Dans cette étude, nous avons développé une stratégie thérapeutique bifonctionnelle en transformant des cellules tumorales vivantes en un agent puissant qui entraîne simultanément la destruction directe de la tumeur et l’immunité antitumorale. Nous avons d’abord utilisé des répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées en cluster et la protéine 9 associée à CRISPR (CRISPR/Cas9) pour éliminer le récepteur spécifique de l’IFNβ (IFNAR1) dans des cellules tumorales syngéniques intrinsèquement sensibles à l’IFNβ et les avons ensuite conçues pour produire de manière constitutive de l’IFNβ pour la cellule tumorale. ciblage et immunomodulation simultanée.
Ces cellules thérapeutiques ont en outre été conçues pour co-exprimer le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) qui facilite la différenciation, la prolifération et le recrutement des cellules dendritiques (CD). L’expression du GM-CSF favorise la capacité des DC pour la présentation croisée d’antigènes, l’expression de molécules co-stimulatrices et la production de cytokines pro-inflammatoires, préparant ainsi le système immunitaire à des réponses antitumorales à long terme.
Nous démontrons une approche thérapeutique multi-mécaniste basée sur les cellules tumorales qui peut éliminer les cellules tumorales ainsi qu’induire une immunité active et à long terme, ce qui se traduit par des avantages de survie marqués dans les modèles de cancer de souris primaires, récurrents et métastatiques.
Pour éliminer la possibilité d’initiation tumorale secondaire indésirable, nous avons mis en place un double interrupteur de sécurité comprenant la caspase 9 activée par la rapamycine (RapaCasp9) (activation et destruction précoces) et la thymidine kinase du virus de l’herpès simplex-1 (HSV-TK) (activation et destruction tardives). ) dans nos cellules tumorales thérapeutiques. » – Khalid Shah, vice-président de la neurochirurgie, professeur fondateur de la Harvard Medical School et directeur du CSTI.
À propos du Dr Shah
Le Dr Shah est vice-président de la recherche à BWH Neurosurgery et professeur à la Harvard Medical School. Il dirige le Center for Stem Cell & Translational Immunotherapy au BWH et le Joint Center of Excellence in Biomedicine avec le KACST et le BWH. Il est également professeur principal au Harvard Stem Cell Institute de Boston. Le Dr Shah et son équipe ont été à l’avant-garde des développements majeurs dans le domaine de la thérapie cellulaire translationnelle, développant avec succès des thérapies cellulaires modifiées et conçues pour le cancer.
Auparavant, le travail de traduction du Dr Shah a attiré l’attention du domaine public et a été mis en évidence dans les médias du monde entier, y compris des reportages sur la BBC et CNN. Récemment, le laboratoire du Dr Shah a réutilisé des cellules cancéreuses par ingénierie inverse et les a utilisées comme thérapeutiques pour traiter le cancer, ce qui a été mis en évidence dans le monde entier, y compris des articles sur Scientific American, New York Times et Scientific American. Parmi les travaux publiés par le Dr Shah figurent également deux livres présentant des informations révolutionnaires sur le traitement du cancer à l’aide de différents types de cellules modifiées. Il a présenté ses découvertes dans plus de 300 séminaires à travers le monde et, ces dernières années, a donné diverses conférences sur l’innovation et l’application des thérapies biologiques.
Le potentiel de développement de nouvelles thérapies contre le cancer par le Dr Shah et son équipe a été reconnu par de nombreuses alliances et associations de lutte contre le cancer, et il a reçu les prix du jeune chercheur, du mentorat, de la recherche distinguée, de l’innovation, de l’idée et de l’impact pour son travail. Le Dr Shah occupe actuellement des postes dans de nombreux conseils, comités consultatifs et éditoriaux dans les domaines de la thérapie cellulaire et de l’oncologie et a participé à la formation de nombreux étudiants et résidents de premier cycle et des cycles supérieurs venus de partout aux États-Unis et de plus de 45 pays étrangers. . Le Dr Shah détient actuellement 15 brevets et il a fondé deux sociétés de biotechnologie dont l’objectif principal est la traduction clinique de cellules thérapeutiques chez les patients atteints de cancer. Innovateur prolifique, chercheur publié et auteur, le Dr Shah tient à jeter un pont sur les barrières entre la médecine traditionnelle et moderne et, finalement, à trouver un remède contre le cancer.
