Les scientifiques ont dévoilé un nouvel outil pour étudier les caractéristiques très variables qui permettent aux parasites du paludisme de se coller aux globules rouges et d'échapper au système immunitaire.
L'étude, publiée aujourd'hui sous forme de prépublication révisée dans eLifeintroduit une approche importante pour générer Plasmodium falciparum lignées parasitaires qui expriment des variantes spécifiques d'une molécule d'adhésine collante, selon eLife éditeurs. Ils affirment que cela fournit également des preuves convaincantes d’une plateforme innovante et rigoureuse permettant d’explorer comment le paludisme provoque la maladie.
La capacité du parasite du paludisme humain à adhérer aux globules rouges – appelée cytoadhésion – lui permet d’échapper à l’élimination du système immunitaire et de provoquer l’accumulation de globules rouges infectés dans les principaux organes, avec des conséquences potentiellement mortelles.
La cytoadhésion est facilitée par les membres d'une famille de protéines appelées « P. falciparum, protéine 1' de la membrane érythrocytaire – ou PfEMP1. Chaque parasite ne produit qu'un seul type de PfEMP1 à tout moment, régi par ses gènes, et peut basculer entre différentes formes de PfEMP1 pour éviter la reconnaissance immunitaire.
« Un problème clé dans l'étude de PfEMP1 est que lorsque vous cultivez le paludisme en laboratoire, cela entraîne une population de parasites avec diverses protéines PfEMP1 aux propriétés différentes », explique l'auteur principal Jakob Cronshagen, au moment de l'étude un doctorant partagé entre les laboratoires Bruchhaus et Spielmann de l'Institut Bernhard Nocht de médecine tropicale, Hambourg, Allemagne. « Les chercheurs ont tenté de sélectionner des souches parasitaires produisant certaines protéines PfEMP1 ou d'utiliser des anticorps pour les étudier, mais cela s'est révélé difficile. »
Pour résoudre ce problème, Cronshagen et ses collègues ont utilisé une méthode appelée intégration liée à la sélection (SLI), dans laquelle un antibiotique est utilisé pour enrichir sélectivement les parasites contenant un type spécifique de protéine. Cela a généré des parasites qui fabriquent principalement une protéine PfEMP1 spécifique, permettant à l’équipe d’étudier plus en détail les facettes de la biologie de PfEMP1.
Par exemple, des travaux antérieurs avaient indiqué que des mutants de différentes protéines impliquées dans le trafic de PfEMP1 bloquent son transport à différents points lors de son déplacement vers la surface des globules rouges. Les auteurs ont utilisé leur nouvelle méthode SLI pour obtenir des parasites exprimant tous une version étiquetée de PfEMP1, leur permettant ainsi de suivre ses mouvements. De plus, les auteurs ont utilisé leur nouvelle méthode pour étudier le « proxiome » de PfEMP1 – c'est-à-dire le groupe de protéines qui collaborent le plus étroitement avec PfEMP1 au cours du développement de l'infection palustre – et en plus de confirmer les relations connues, ils ont identifié deux nouvelles protéines impliquées dans le processus de cytoadhésion.
Une autre condition essentielle pour étudier ces protéines PfEMP1 pathogènes est de permettre au parasite de basculer entre les variantes de PfEMP1, comme il le ferait naturellement lors d’une infection paludéenne en évolution. L’équipe a testé cela en supprimant l’antibiotique utilisé pour sélectionner le PfEMP1 spécifique, et a constaté que les parasites ont évolué d’une population uniforme produisant tous principalement le même PfEMP1, à une population diversifiée produisant une gamme de variantes de PfEMP1.
La manière dont PfEMP1 fonctionne et comment elle est neutralisée par les anticorps humains est de plus en plus découverte au niveau structurel et est essentielle pour comprendre la pathologie du paludisme et les réponses immunitaires des patients. La capacité directe de générer des lignées parasitaires adhérentes aux cellules exprimant uniformément un seul PfEMP1 d'intérêt ouvrira la voie à de nouvelles approches pour bloquer ces protéines pathogènes en tant que nouvelle stratégie thérapeutique contre le paludisme.
Tobias Spielmann, auteur principal, chef du groupe de recherche à l'Institut Bernhard Nocht de médecine tropicale
