Un nouveau vaccin contre le paludisme atteint une efficacité inégalée de 89 % en ciblant les antigènes du stade hépatique avancé, ouvrant ainsi de nouveaux horizons dans la lutte contre la maladie mondiale.
Étude : Sécurité et efficacité de la vaccination avec un parasite du paludisme atténué au stade hépatique avancé. Crédit d'image : Studio de couronne boréale/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterredes chercheurs néerlandais ont évalué l'innocuité, la réponse immunitaire et l'efficacité protectrice d'un vaccin génétiquement atténué (GA) de deuxième génération. Plasmodium falciparum parasite chez les adultes en bonne santé.
Sommaire
Arrière-plan
Les efforts d’éradication du paludisme ont ralenti, soulignant la nécessité de disposer d’outils plus efficaces. Les vaccins antipaludiques actuels, tels que le RTS, S/AS01 (Mosquirix) à base de protéines recombinantes et le R21 recombinant modifié, ciblent la protéine circumsporozoïte (CSP) mais n'offrent qu'une protection modeste et de courte durée, en particulier chez les nourrissons. Les stratégies de vaccination de parasites entiers utilisant les sporozoïtes GA offrent une alternative prometteuse. Ces sporozoïtes envahissent les cellules hépatiques mais ne parviennent pas à progresser vers une infection au stade sanguin, permettant au système immunitaire de rencontrer en toute sécurité un large éventail d'antigènes parasitaires et de générer des réponses immunitaires humorales et cellulaires. Les parasites GA à arrêt tardif présentent un potentiel d’efficacité améliorée par rapport aux modèles à arrêt précoce. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser ces stratégies et évaluer leur efficacité dans les régions où le paludisme est endémique.
À propos de l'étude
Un essai clinique a été mené dans deux centres aux Pays-Bas, le centre médical de l'université de Leiden et le centre médical de l'université de Radboud, pour évaluer l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité des médicaments génétiquement atténués. Plasmodium falciparum parasites. L'essai comprenait deux phases : l'étape A, une phase ouverte d'augmentation de la dose au cours de laquelle les participants ont reçu 15 ou 50 piqûres de moustiques délivrant le parasite GA2, et l'étape B, une phase en double aveugle contrôlée par placebo comparant l'efficacité du GA2 à celle du GA1. et placebo. Les participants ont subi trois séances de vaccination à 28 jours d’intervalle, chacune impliquant 50 piqûres de moustiques. En raison des restrictions liées au COVID-19, l’essai a été mené avec moins de participants que prévu initialement.
Trois semaines après la dernière vaccination, tous les participants ont subi une infection palustre humaine contrôlée (CHMI) par cinq piqûres de moustiques infectées par le virus non atténué. P. falciparum souche 3D7 (Pf3D7). Les principaux critères de jugement comprenaient la fréquence des événements indésirables et la parasitémie au stade sanguin, évaluées par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR). Les critères de jugement secondaires mesuraient les réponses immunitaires humorales et cellulaires à l'aide d'un test immuno-enzymatique (ELISA) et d'une cytométrie en flux spectral. Les participants éligibles, âgés de 18 à 35 ans, ont donné leur consentement éclairé et ont été randomisés par un statisticien indépendant, garantissant ainsi l'insu de l'essai. Les analyses statistiques comprenaient des tests t appariés et non appariés, des tests du chi carré et des tests de Mann-Whitney, avec un niveau de signification de 5 %.
Résultats de l'étude
Du 13 septembre 2021 au 28 janvier 2022, 75 adultes naïfs de paludisme ont été dépistés pour participer à l’essai, avec 43 participants inscrits. Aucun participant ne s'est retiré au cours de l'étape A, tandis que trois se sont retirés avant l'infection paludique humaine contrôlée au stade B. Parmi les participants, 51 % étaient des femmes, avec un âge médian de 23 ans et un indice de masse corporelle (IMC) médian de 24,1.
L’essai n’a signalé aucun événement indésirable grave ni infection révolutionnaire suite à une exposition à des moustiques infectés par GA2, comme l’a confirmé la qPCR. Les événements indésirables, principalement l'érythème (rougeur de la peau) et le prurit (sensation de démangeaison) au niveau des sites de morsure, se sont produits de la même manière dans les groupes GA2, GA1 et placebo. La plupart des événements étaient légers et traités avec des antihistaminiques ou des corticostéroïdes topiques. Les événements indésirables systémiques, tels que myalgie et maux de tête, étaient peu fréquents. Deux cas d'augmentation de la troponine T ont été évalués comme étant sans rapport avec l'intervention, tandis que les résultats élevés des tests de la fonction hépatique ont été attribués à l'utilisation d'antihistaminiques.
Au stade B, la vaccination GA2 a fourni une protection de 89 % contre le CHMI, 8 participants sur 9 ne présentant aucune parasitémie. En revanche, une protection a été observée chez 1 des 8 receveurs de GA1 (12 %) et aucun dans le groupe placebo. Le délai d’apparition de la parasitémie différait considérablement d’un groupe à l’autre, soulignant l’efficacité supérieure du GA2.
L'analyse de l'immunogénicité a révélé une augmentation des anticorps contre Plasmodium falciparum CSP (PfCSP) dans les groupes GA2 et GA1 par rapport à la ligne de base et au placebo. Cependant, les titres d’anticorps étaient similaires entre les groupes GA2 et GA1 et n’étaient pas corrélés à la protection. L'analyse de l'immunité cellulaire a montré des fréquences plus élevées de P. falciparum-Groupe spécifique de différenciation 4 cellules T positives (CD4+) et cellules T V-Delta-2 Positive Gamma Delta (Vδ2+ γδ) chez les participants immunisés contre GA2. Ces cellules présentaient une signature pro-inflammatoire, exprimant l'interféron-γ, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interleukine-2, GA2 induisant des lymphocytes T plus polyfonctionnels que GA1.
Les participants immunisés contre GA2 ont montré des niveaux plus élevés de cellules T polyfonctionnelles CD4+ et Vδ2+ γδ avec un phénotype de mémoire effectrice, indiquant une réponse immunitaire robuste. Cette réponse était absente dans le groupe placebo et moins prononcée dans le groupe GA1.
Conclusions
En résumé, cet essai a démontré que les parasites à arrêt tardif (GA2) induisaient une immunité protectrice plus forte (89 %) contre le paludisme que les parasites à arrêt précoce (GA1, 12 %). L’immunité induite par GA2 était corrélée aux lymphocytes T CD4+ polyfonctionnels et aux lymphocytes T Vδ2+ γδ, suggérant un rôle central pour les antigènes du stade hépatique avancé. Contrairement aux anticorps, ces réponses cellulaires étaient essentielles à la protection. GA2 a montré un profil d’innocuité favorable, sans infections au stade sanguin révolutionnaire ni événements indésirables graves.
D'autres études sont nécessaires pour confirmer ces résultats dans des populations plus larges, évaluer la durabilité de l'immunité et évaluer l'efficacité dans les régions d'endémie palustre.
