Dans une étude préclinique récente publiée dans la Journal de recherche clinique, Des chercheurs aux États-Unis ont étudié le rôle du facteur de transcription KLF15 (abréviation de Kruppel-like factor 15) dans le maintien des propriétés des adipocytes blancs dans le tissu adipeux blanc sous-cutané (WAT) dans des modèles de souris et des cellules adipeuses humaines primaires. Ils ont découvert que la suppression de Klf15 induit des propriétés adipocytes beiges dans le WAT et peut affecter le métabolisme systémique, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour le traitement de l'obésité.
Étude: Les adipocytes blancs dans les dépôts de graisse sous-cutanée nécessitent KLF15 pour leur maintien dans les modèles précliniques
Sommaire
Arrière-plan
Les adipocytes, cellules clés du tissu adipeux mature, jouent un rôle dans l'homéostasie énergétique et produisent divers signaux paracrines et endocriniens. Les différents dépôts de tissu adipeux ont des influences développementales et métaboliques uniques. Le tissu adipeux brun (TAB) et le WAT diffèrent considérablement. Alors que le WAT mûrit après la naissance, le BAT est présent à la naissance, favorisant le développement de la chaleur par la signalisation β-adrénergique, notamment en réponse au froid. La capacité de combustion d'énergie du BAT a le potentiel de traiter l'obésité, mais les humains ont un BAT limité, qui diminue avec l'âge.
Il est intéressant de noter que le WAT sous-cutané contient des adipocytes hétérogènes, notamment des adipocytes blancs et « beiges », qui partagent des caractéristiques avec les adipocytes bruns. L'origine des adipocytes beiges reste floue. De plus, les facteurs qui maintiennent les propriétés des adipocytes blancs sont mal compris. La compréhension de la nature spécifique du dépôt et du contexte de ces facteurs pourrait révéler des cibles pour les traitements de l'obésité.
KLF15 est un facteur de transcription à doigt de zinc lié au stockage des lipides, à l'adipogenèse et à la régulation des BAT. La dysrégulation de KLF serait associée à des maladies comme l'obésité et le diabète, ce qui souligne la nécessité de poursuivre les recherches sur le rôle des KLF dans le tissu adipeux. Par conséquent, dans la présente étude préclinique, les chercheurs ont étudié le rôle potentiel de KL15 dans le maintien des propriétés des adipocytes blancs, en particulier dans les dépôts sous-cutanés de WAT.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les niveaux d'expression de Klf15 dans trois principaux types de tissu adipeux : viscéral, sous-cutané et intracapsulaire brun, en utilisant des souris de type sauvage. Ils ont également testé l'impact de la stimulation β-adrénergique sur l'expression de Klf15. De plus, ils ont comparé les niveaux d'expression des trois différents membres de la famille des récepteurs adrénergiques (ADRB 1-3) sur les types adipeux et dans les adipocytes blancs et bruns humains. Une lignée de souris Klf15-floxed a été développée en utilisant la technologie CRISPR/Cas9 (abréviation de Clustered regular interspaced short palindromic repeats and associated protein 9). Des analyses d'expression des gènes et des protéines ont été réalisées en utilisant la qPCR (abréviation de réaction en chaîne par polymérase quantitative), le Western blot et l'immunoblotting. Les souris Klf15-floxed ont été croisées avec des souris Adipoq-Cre pour supprimer sélectivement Klf15 dans les adipocytes matures, générant des souris Adipo-Klf15–cKO. Une autre lignée de souris, Prx1-Klf15 cKO, a été générée en croisant des souris floxées Klf15 avec des souris Prx1-Cre, en ciblant les cellules progénitrices des adipocytes dans le dépôt iWAT. Les tests fonctionnels comprenaient la mesure des taux de consommation d'oxygène (OCR) et de la dépense énergétique en réponse aux agonistes adrénergiques à l'aide de cages métaboliques et d'analyseurs Seahorse. De plus, des adipocytes sous-cutanés humains primaires ont été utilisés pour tester la conservation de la fonction KLF15, l'inactivation de Klf15 étant obtenue par infection adénovirale.
Résultats et discussion
L'expression de Klf15 s'est avérée être environ 75 % inférieure dans le BAT par rapport au WAT, suggérant un rôle physiologique pour cette différence. Stimulation β-adrénergique in vivo a entraîné une diminution de l'expression de Klf15 dans le WAT d'environ 50 %. Parmi les récepteurs adrénergiques, Adrb1 était le plus différemment exprimé dans le BAT par rapport au WAT, et un schéma similaire a été observé dans les adipocytes humains. On a constaté que la surexpression d'Adrb1 dans les adipocytes blancs altère les adipocytes blancs même en présence d'autres récepteurs adrénergiques.
La suppression de Klf15 dans les adipocytes blancs a induit l'expression de gènes essentiels à l'identité et à la fonction de la graisse brune, tels que la protéine de découplage 1 (Ucp1). Cette suppression a également conduit à la régulation positive d'Adrb1, les autres récepteurs adrénergiques n'étant pas affectés ou régulés négativement. Les niveaux de β1AR ont augmenté avec la suppression de Klf15, suggérant que KLF15 module le maintien des adipocytes blancs et du « beiging » dans le WAT sous-cutané. In vivo, les souris Adipo-Klf15–cKO présentaient un WAT sous-cutané plus brun avec une masse réduite et une expression plus élevée des gènes de la graisse brune, en particulier dans les adipocytes matures isolés du WAT sous-cutané, sans changements dans le WAT viscéral ou le BAT. Les souris Prx1-Klf15 cKO présentaient une masse de WAT sous-cutanée réduite, une apparence plus brune, des adipocytes plus petits et une expression accrue des gènes marqueurs de la graisse brune. In vivo Des études ont montré une dépense énergétique plus élevée et une meilleure tolérance au froid chez les souris Prx1-Klf15 cKO. Des tests fonctionnels ont révélé que le WAT sous-cutané avec suppression de Klf15 avait des OCR améliorés en réponse à la stimulation adrénergique, indiquant une sensibilité adrénergique accrue. Dans les adipocytes blancs humains, la suppression de KLF15 a également entraîné une augmentation de l'expression d'Adrb1 et d'UCP1, des OCR améliorés et une sensibilité accrue à la stimulation adrénergique.
Conclusion
En conclusion, ces résultats suggèrent que KLF15 module la sensibilité des adipocytes à la stimulation β-adrénergique et est essentiel au maintien des propriétés des adipocytes blancs dans le WAT sous-cutané. Le ciblage de KLF15 pourrait favoriser l'utilisation de l'énergie par une voie adrénergique alternative dans les adipocytes blancs. Ces découvertes améliorent notre compréhension de la biologie adipeuse et de la plasticité des adipocytes blancs matures. Elles révèlent également des voies jusqu'alors inconnues qui pourraient potentiellement être des cibles thérapeutiques plus pertinentes et plus efficaces contre l'obésité chez l'homme.
