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Des chercheurs de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses et Moderna Inc. ont décrit les puissants effets neutralisants d'un vaccin candidat contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), qui est actuellement testé dans un essai de phase II.
Chronologie de la progression de l'ARNm-1273 vers l'essai clinique. Le matin après la libération de nouvelles séquences de coronavirus (nCoV), les séquences de pointes ont été modifiées pour inclure des mutations stabilisantes de préfusion et synthétisées pour la production de protéines, le développement de tests et le développement de vaccins. Vingt-cinq jours après la libération des séquences virales, l'ARNm-1273 cliniquement pertinent a été reçu pour lancer les expérimentations animales. L'immunogénicité chez la souris a été confirmée 15 jours plus tard. Moderna a expédié le produit pharmaceutique clinique 41 jours après le début de la production de BPF, ce qui a conduit à l'essai clinique de phase 1 commençant 66 jours après la libération des séquences de nCoV.
Barney Graham et ses collègues rendent compte de la neutralisation protectrice et des réponses des lymphocytes T CD8 induites par le vaccin, qui devrait évoluer vers une évaluation d'efficacité de phase 3 à terme.
L'équipe a développé le vaccin sur la base de l'évaluation de la structure au niveau atomique des protéines Spike de bétacoronavirus, qui a guidé l'application de mutations pour améliorer l'expression et l'immunogénicité des protéines. Les protéines de pointe sont les structures membranaires de surface que les virus utilisent pour se lier aux cellules hôtes et y pénétrer.
Les auteurs disent que les résultats fournissent une preuve de concept pour une nouvelle approche de «préparation» aux menaces que les virus futurs pourraient poser.
Une version pré-imprimée du document est accessible sur le serveur bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à transmission d'une particule de virus SARS-CoV-2, isolée d'un patient. Image capturée et rehaussée de couleurs au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID
Sommaire
Les vaccins sont «essentiels pour changer la dynamique mondiale de ce virus»
Depuis que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a été identifiée pour la première fois à Wuhan, en Chine, à la fin de l'année dernière, son agent causal – SARS-CoV2 – a infecté plus de 7,84 millions de personnes et causé plus de 431000 décès.
On estime que la pandémie ne sera pas suffisamment maîtrisée pour que l'activité normale reprenne avant que 60 à 70% de la population ait développé une immunité. Cependant, si cette immunité repose uniquement sur l'infection, plus de 40 millions de personnes seraient infectées entre-temps.
«Par conséquent, le développement rapide de vaccins contre le SRAS-CoV-2 est essentiel pour changer la dynamique mondiale de ce virus», écrit Graham et ses collègues.
Immunogènes protéiques stabilisés par préfusion
Lors de la liaison à un récepteur de cellule hôte, la protéine Spike subit un réarrangement structurel important qui permet la fusion avec la membrane de la cellule hôte et la livraison de la cargaison virale dans les cellules cibles.
Graham et l'équipe ont précédemment démontré que les antigènes protéiques stabilisés par préfusion qui contiennent des épitopes sensibles à la neutralisation servent d'approche vaccinale efficace contre les virus enveloppés.
L'équipe a identifié deux substitutions de proline (2P) dans les protéines Spike (S) du SRAS-CoV-1 et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient-CoV (MERS-CoV) qui les ont stabilisées dans la conformation de préfusion. Les chercheurs ont découvert que la protéine MERS S-2P était transférable à de nombreuses autres protéines de bétacoronavirus S, suggérant que la stratégie pourrait être largement appliquée dans la conception d'immunogènes bêta-CoV S à préfusion stabilisée.
Les vaccins à l'acide nucléique sont plus rapides à fabriquer
Le développement rapide d'un vaccin en réponse à un virus nouvellement émergé nécessite une conception immunogène précise basée sur la structure et une plateforme de fabrication agile qui accélérera le délai de disponibilité du produit. Cela peut prendre plus d'un an si des lignées cellulaires et des sous-unités protéiques sont utilisées, tandis que les vaccins à base d'acide nucléique peuvent être fabriqués en quelques semaines.
En plus des vaccins à ARNm rapides à fabriquer, ils sont également hautement immunogènes et induisent des réponses immunitaires innées et humorales.
Les chercheurs ont donc évalué l'ARNm formulé dans des nanoparticules lipidiques (ARNm / LNP) pour délivrer le MERS-S-2P aux souris. Ils ont découvert que l'ARNm du MERS S-2P à ancrage transmembranaire induisait des réponses d'anticorps neutralisants plus puissants que le MERS S-2P sécrété et était plus immunogène que l'ARNm du MERS S de type sauvage.
Faire les substitutions 2P dans la protéine SARS-CoV-2 Spike
Peu de temps après son identification à Wuhan début janvier, les séquences d'isolats du SRAS-CoV-2 ont été libérées et, dans les 24 heures, Graham et ses collègues ont appliqué des substitutions 2P pour fabriquer une protéine SARS-CoV-2 S-2P stabilisée par préfusion.
L'équipe a ensuite produit l'ARNm / LNP exprimant SARS-CoV-2 S-2P en tant que protéine ancrée transmembranaire avec le site de clivage de la furine native (ARNm-1273) et a évalué ses effets chez des souris de six semaines.
L'administration d'une dose unique de 1 ou 10 µg d'ARNm-1273 a généré des anticorps de liaison S, la dose de 10 µg induisant également une augmentation de l'activité des anticorps neutralisants entre deux et quatre semaines plus tard.
« Ces données démontrent que l'ARNm exprimant SARS-CoV-2 S-2P est un immunogène puissant et une activité neutralisante peut être déclenchée avec une seule dose », écrit l'équipe.
De plus, une dose de 1 µg d'ARNm-1273 a provoqué une réponse robuste des cellules T CD8 + à la sous-unité S1 de la protéine Spike.
Les chercheurs ont également mis au défi des souris qui avaient reçu deux doses de 1 μg d'ARNm-1273 avec le SARS-CoV-2 adapté à la souris qui se réplique dans les poumons.
« Les souris étaient complètement protégées de la réplication virale dans les poumons après une provocation à des intervalles de 5 ou 13 semaines après le rappel », rapporte l'équipe.
«Activité neutralisante robuste»
«Ici, nous avons montré que 1 μg d'ARNm-1273 était suffisant pour induire une activité neutralisante robuste et des réponses des cellules T CD8 +, et une protection contre la réplication virale pendant plus de 3 mois après un régime d'amorçage / rappel similaire à celui testé chez l'homme», ont déclaré Graham et ses collègues.
Les chercheurs affirment que ces résultats, ainsi que les données de primates non humains et des participants aux essais cliniques de phase 1, aideront à informer la dose et le régime de l'ARNm-1273 dans les essais d'efficacité clinique à un stade ultérieur.
«Il s'agit également d'une preuve de concept pour l'approche prototype des agents pathogènes pour la préparation et la réponse à une pandémie qui repose sur l'identification de solutions généralisables pour les contre-mesures médicales au sein des familles ou des genres de virus», explique l'équipe. «Il existe 24 autres familles de virus connues pour infecter les humains, et avec une enquête soutenue sur ces menaces potentielles, nous pourrions être mieux préparés aux futures pandémies imminentes.»
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
