Sommaire
En exploitant le potentiel des cellules β renouvelables et de l’édition génétique de précision, les chercheurs visent à révolutionner les soins du diabète et à nous rapprocher d’un remède fonctionnel pour le diabète de type 1.
Article de synthèse : Exploiter les thérapies cellulaires pour le diabète de type 1 : progrès, défis et perspectives. Crédit photo : Andrii Yalanskyi / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Nature Reviews Endocrinologie, Les chercheurs ont examiné les progrès des thérapies de remplacement cellulaire pour le diabète sucré de type 1 (DT1), en se concentrant sur la génération de cellules β renouvelables, l'amélioration des méthodes de transplantation et la résolution des défis liés à la modulation immunitaire et à l'application clinique.
Arrière-plan
Le diabète de type 1 (DT1) touche 8,75 millions de personnes dans le monde, dont environ 1,52 million de patients de moins de 20 ans. Le diabète de type 1 résulte de la destruction auto-immune des cellules bêta du pancréas, de l'insuffisance d'insuline qui en résulte et de l'hyperglycémie chronique. Bien que la surveillance de la glycémie et le dosage de l'insuline aident à gérer la maladie, il reste difficile d'obtenir un contrôle glycémique optimal. La transplantation d'îlots pancréatiques ou de cellules bêta offre un remède potentiel, mais elle se heurte à des défis tels que la disponibilité limitée des donneurs, une mauvaise prise de greffe cellulaire et la nécessité d'une immunosuppression à vie. Les recherches actuelles se concentrent sur l'amélioration de l'administration de cellules, la recherche de sources cellulaires alternatives et la réduction de la dépendance à l'immunosuppression. Dans la présente revue, les chercheurs ont discuté des avancées actuelles en matière de transplantation cellulaire pour le diabète de type 1, en se concentrant sur la génération de cellules bêta, les technologies d'administration, la modulation immunitaire, les modèles animaux pertinents et la traduction clinique de ces thérapies.
Sources renouvelables de cellules insulaires
La disponibilité limitée des îlots donneurs a conduit au développement d'îlots dérivés de cellules souches comme source renouvelable pour le traitement du diabète de type 1. Ces îlots, générés à partir de cellules souches pluripotentes humaines (hPSC), semblent prometteurs dans les essais cliniques, mais restent confrontés à l'immaturité fonctionnelle, aux problèmes d'identité transcriptionnelle et à l'incapacité de contrôler le rapport des cellules β, α et δ. Au cours de la différenciation in vitro, un nombre important de cellules peuvent acquérir une identité indésirable, ressemblant aux cellules entérochromaffines productrices de sérotonine, ce qui complique leur application dans le traitement du diabète de type 1. in vivo La transplantation peut améliorer la fonction de ces cellules, optimiser les processus de production in vitro et garantir la sécurité, notamment en ce qui concerne les types de cellules non engagées qui pourraient former des tumeurs et assurer la stabilité génétique, reste cruciale. Les progrès dans la fabrication évolutive, les protocoles de caractérisation et la cryoconservation seront essentiels pour l'adoption clinique et l'accessibilité de ces thérapies.
Stratégies de distribution cellulaire
La transplantation d'îlots pancréatiques pour le diabète de type 1 implique des stratégies telles que la microencapsulation et la macroencapsulation pour protéger les cellules des îlots et améliorer leur fonction. La microencapsulation enferme les cellules dans des microsphères gélatineuses, permettant l'échange de nutriments tout en les protégeant des attaques immunitaires. Cependant, des défis tels que l'inflammation et la prolifération fibreuse affectent la viabilité à long terme. La macroencapsulation délivre des doses de cellules plus importantes dans des unités récupérables, mais se heurte à des problèmes d'approvisionnement en oxygène et de fibrose. Les dispositifs ouverts et les échafaudages visent la vascularisation directe des greffons pour améliorer l'intégration et la fonction, en utilisant des approches telles que les méthodes d'implantation-transplantation simultanées, les échafaudages tissulaires décellularisés et les architectures imprimées en 3D. Les systèmes de prévascularisation sont également explorés pour établir un réseau vasculaire avant la transplantation cellulaire, améliorant ainsi la survie cellulaire et réduisant les réponses immunitaires. Malgré ces innovations, assurer un transfert de masse adéquat d'oxygène, de glucose et d'insuline dans les dispositifs d'encapsulation et gérer la taille du greffon et la protection immunitaire restent des obstacles importants. Bien que ces approches soient prometteuses, des défis subsistent pour atteindre une efficacité à long terme, minimiser le rejet immunitaire et optimiser l’apport d’oxygène et de nutriments aux cellules transplantées.
Méthodes alternatives d’immunoprotection
Le remplacement des cellules β est confronté à des défis différents de ceux des maladies non auto-immunes, principalement en raison de la nécessité de prévenir la récidive de l'auto-immunité. Les thérapies immunosuppressives actuelles sont efficaces mais ont des effets secondaires graves, notamment une toxicité organique et des risques d'infection accrus. Les stratégies émergentes se concentrent sur une immunomodulation plus ciblée et moins toxique. Il s'agit notamment de l'administration localisée de médicaments à base de biomatériaux, de la co-administration d'îlots avec des cellules immunomodulatrices et de la réduction de l'immunogénicité des greffes d'îlots grâce à des techniques avancées d'édition génétique. Les biomatériaux peuvent administrer des médicaments immunomodulateurs directement au site de transplantation, tandis que la co-administration avec des cellules comme les cellules souches mésenchymateuses améliore la survie des îlots. Les technologies d'édition génétique, telles que CRISPR–Cas9, sont utilisées pour concevoir des greffes d'îlots hypoimmunes en éliminant les marqueurs immunogènes ou en surexprimant les signaux protecteurs. Cependant, l'impact à long terme de ces modifications génétiques reste incertain et des inquiétudes persistent quant à la sécurité des greffes d'îlots hypoimmunes par ces cellules modifiées.
Modèles animaux
Les modèles animaux soutiennent le développement de stratégies de transplantation cellulaire et d'interventions immunomodulatrices. Les modèles immunodéprimés, principalement basés sur des souris, permettent d'étudier la greffe d'îlots humains sans rejet. En revanche, les modèles immunocompétents, tels que les rats, les porcs et les primates non humains (PNH), imitent mieux les réponses immunitaires humaines essentielles à l'évaluation des stratégies de protection inflammatoire et immunitaire. Les modèles humanisés, intégrant des composants immunitaires humains, offrent une plate-forme unique pour évaluer l'immunogénicité des greffes de cellules β et des interventions thérapeutiques malgré des limitations telles que la maladie du greffon contre l'hôte et des délais expérimentaux plus courts. Les porcs fournissent des informations sur la transplantation d'îlots en raison de leurs similitudes physiologiques avec les humains, tandis que les PNH servent de modèles translationnels précieux, contribuant à la compréhension des réponses immunitaires et au développement de nouvelles stratégies immunosuppressives. Ensemble, ces modèles facilitent les évaluations complètes des interventions thérapeutiques pour le diabète de type 1.
Traduction clinique
L'harmonisation des protocoles de tests précliniques est essentielle au développement de thérapies de remplacement des cellules β. La caractérisation des cellules β dérivées de cellules souches doit inclure des évaluations de composition et de fonctionnalité. Les études initiales sur les rongeurs doivent évaluer l'apport de cellules et les réponses immunitaires, avec une validation plus poussée dans des modèles animaux plus grands. Le développement d'un produit de remplacement des cellules β implique des sources de cellules renouvelables, un apport efficace et la prévention du rejet immunitaire. L'objectif est de créer un produit sûr et reproductible qui rétablit le contrôle glycémique pendant plus de dix ans sans immunosuppression systémique.
Conclusion et perspectives
En conclusion, la transplantation cellulaire pour le diabète de type 1 a considérablement évolué, les îlots dérivés de cellules souches étant prometteurs pour une application clinique. Cependant, les défis liés à la composition cellulaire, à la maturité fonctionnelle et à la sécurité à long terme restent des domaines d'intérêt cruciaux. Les consortiums collaboratifs accélèrent les progrès en intégrant des technologies complémentaires. Les innovations dans les sources de cellules β renouvelables, la technologie d'édition génétique et les méthodes de transplantation sous-cutanée visent à améliorer l'administration de cellules, la modulation immunitaire et les résultats pour les patients. L'objectif est de développer un traitement largement applicable, pratique et accessible qui améliore la qualité de vie des patients atteints de diabète de type 1.
