Sommaire
En mettant en lumière le trouble neurologique rare appelé « syndrome de la personne raide », une étude explore le rôle complexe des anticorps anti-GAD et des thérapies de pointe, ouvrant la voie à de meilleurs soins aux patients.
Syndrome de la personne raide et troubles apparentés : diagnostic, mécanismes et thérapies. Crédit photo : fizkes / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Nature Reviews Neurologie, Marinos C. Dalakas, du département de neurologie de l'université Thomas Jefferson, a abordé les défis diagnostiques, la physiopathologie et les interventions thérapeutiques en constante évolution dans le syndrome de la personne raide (SPS) (une maladie auto-immune rare provoquant une raideur musculaire et des spasmes) et les troubles apparentés du spectre des anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique (GAD).
Arrière-plan
Le SPS se caractérise par des taux élevés d'anticorps contre le GAD, ce qui entraîne une perturbation des voies de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA)ergique et une hyperexcitabilité neuronale. Cependant, le rôle pathogène direct de ces anticorps anti-GAD reste incertain, certaines données suggérant qu'ils pourraient contribuer aux mécanismes de la maladie sans être directement pathogènes.
Décrit pour la première fois en 1956, le SPS se présente avec une raideur musculaire et des spasmes et fait désormais partie du spectre des troubles des anticorps GAD, qui comprennent l'épilepsie auto-immune (crises causées par le système immunitaire attaquant le cerveau), l'ataxie cérébelleuse (perte de coordination musculaire due à un dysfonctionnement du cervelet) et l'encéphalite limbique (inflammation du système limbique du cerveau, affectant la mémoire et les émotions).
L’attention du public a récemment sensibilisé le public au SPS, mais a également augmenté le risque d’erreur de diagnostic. Cette sensibilisation accrue, bien que bénéfique à certains égards, a paradoxalement conduit à la fois à un sous-diagnostic et à un surdiagnostic. De nombreuses personnes présentant de faibles titres d’anticorps anti-GAD ou des troubles neurologiques fonctionnels sont diagnostiquées par erreur avec le SPS, ce qui conduit à des traitements inutiles. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents du syndrome de la personne raide et améliorer la précision du diagnostic et les résultats du traitement.
Caractéristiques cliniques du SPS
Le syndrome de Stevens-Johnson se manifeste principalement par une raideur et des spasmes musculaires. La raideur touche généralement les muscles axiaux et proximaux, ce qui entraîne une démarche anormale et un risque accru de chutes.
Au fil du temps, les patients peuvent développer une hyperlordose thoracolombaire (courbure excessive de la colonne vertébrale vers l'intérieur dans le bas du dos et la région thoracique) ou une courbure vertébrale en forme de S en raison de contractions musculaires prolongées. Notamment, cette raideur diffère de la spasticité observée dans les maladies des motoneurones supérieurs ou de la rigidité observée dans la maladie de Parkinson.
Les spasmes musculaires du SPS sont souvent douloureux et peuvent être déclenchés par une détresse émotionnelle, de l'anxiété ou des stimuli soudains. Ces spasmes sont épisodiques mais peuvent durer des heures dans les cas graves, provoquant un inconfort important et nécessitant une intervention d'urgence.
De plus, les phobies spécifiques à une tâche, une caractéristique importante du SPS, peuvent aller de la difficulté à marcher dans des endroits bondés à l'évitement des escaliers mécaniques et peuvent même être liées à l'exécution d'activités professionnelles telles que la danse, la conférence ou le chant. Ces phobies sont généralement attribuées à l'anxiété et aux réactions musculaires accrues associées à la maladie. Cependant, des données récentes suggèrent qu'elles pourraient également avoir une composante auto-immune liée à la pathologie sous-jacente du SPS.
Déclencheurs et mécanismes pathologiques possibles
L'auto-immunité joue un rôle important dans la pathogenèse du SPS, en particulier en ce qui concerne les anticorps anti-GAD. Le GAD est l'enzyme responsable de la production de GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Les anticorps anti-GAD perturbent les voies GABAergiques, ce qui conduit à l'hyperexcitabilité caractéristique observée dans le SPS.
Les recherches indiquent qu'une inhibition GABAergique ou glycinergique altérée à plusieurs niveaux du système nerveux central contribue à l'hyperexcitabilité qui définit le SPS. Malgré des recherches approfondies, le rôle exact des anticorps anti-GAD reste complexe, certaines études suggérant que ces anticorps ne sont peut-être pas directement nocifs mais plutôt révélateurs d'une dysrégulation immunitaire plus large.
De plus, des facteurs familiaux et immunogénétiques, tels que des haplotypes spécifiques de l’antigène leucocytaire humain (HLA), ont été associés à une prédisposition au SPS et aux troubles auto-immuns associés.
Les déclencheurs environnementaux, tels que les infections virales, ont également été impliqués comme catalyseurs possibles du développement du SPS par le biais de mécanismes tels que le mimétisme moléculaire.
Malgré des recherches approfondies, le rôle pathogène exact des anticorps anti-GAD reste flou. Bien que les anticorps puissent contribuer aux mécanismes de la maladie, des études ont montré qu'ils ne sont peut-être pas directement pathogènes. Ils peuvent plutôt refléter une dysrégulation immunitaire plus large.
Diagnostic et défis
Le diagnostic du SPS est difficile en raison de sa rareté et du chevauchement des symptômes avec d'autres troubles neurologiques. Le SPS est souvent diagnostiqué à tort comme étant la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou des troubles neurologiques fonctionnels.
Le processus de diagnostic repose sur l'identification des signes cliniques caractéristiques, tels que la raideur musculaire et les spasmes, et sur la confirmation de la présence de titres élevés d'anticorps anti-GAD sériques. Cependant, le diagnostic est encore compliqué par la présence de titres faibles d'anticorps anti-GAD, ce qui peut être trompeur. Dans de tels cas, des analyses du liquide céphalorachidien (LCR) peuvent être nécessaires pour confirmer le diagnostic, en particulier lorsque les titres sériques sont inférieurs au seuil de spécificité.
Cependant, la sensibilisation accrue au SPS a également conduit à une augmentation du surdiagnostic. De nombreuses personnes présentant de faibles titres d'anticorps anti-GAD ou des troubles neurologiques fonctionnels sont diagnostiquées par erreur avec le SPS, ce qui conduit à des traitements inutiles par immunothérapie ou par des médicaments augmentant le GABA. Ce paradoxe de diagnostic erroné et de surdiagnostic souligne la nécessité d'une adhésion stricte aux critères diagnostiques et d'une compréhension approfondie de la présentation clinique du SPS.
Stratégies thérapeutiques
Les thérapies pour le SPS se concentrent sur deux mécanismes principaux : l’amélioration de l’inhibition GABAergique pour soulager les symptômes et le ciblage du processus auto-immun pour ralentir la progression de la maladie.
Les traitements symptomatiques de première intention comprennent les agonistes des récepteurs GABA comme le diazépam et le baclofène, qui sont utilisés pour réduire la raideur et les spasmes musculaires. De plus, les médicaments antispasmodiques comme la tizanidine et la gabapentine peuvent soulager certains patients.
Les immunothérapies sont essentielles pour la prise en charge à long terme. L'immunoglobuline intraveineuse (IgIV) est le traitement privilégié, améliorant considérablement les symptômes chez de nombreux patients. Cependant, les bénéfices de l'IgIV peuvent diminuer avec le temps, soulignant la nécessité de thérapies alternatives ou complémentaires. Le rituximab, un traitement de déplétion des lymphocytes B, s'est révélé prometteur chez certains patients, bien que son efficacité globale soit encore débattue.
Pour les patients atteints d'une maladie réfractaire grave, de nouvelles approches telles que la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques et la thérapie cellulaire par cellules T à récepteur d'antigène chimérique ciblant CD19 (CD19-CAR T) sont à l'étude. Ces thérapies visent à cibler plus efficacement le processus auto-immun sous-jacent en épuisant les cellules immunitaires associées à la maladie.
Défis et nouvelles thérapies
Malgré les progrès thérapeutiques, la prise en charge du SPS reste difficile. Un diagnostic précoce et une mise en route rapide du traitement sont essentiels pour prévenir une invalidité permanente, en particulier chez les patients atteints d'une maladie grave ou présentant des symptômes anxieux et phobiques importants.
De nouvelles thérapies prometteuses, notamment des produits biologiques ciblant les lymphocytes B et les cytokines, sont en vue. Parmi celles-ci, l'efgartrigimod, un inhibiteur anti-FcRn qui accélère la dégradation des anticorps circulants, a montré un succès préliminaire dans le traitement des SPS positifs aux anticorps anti-GAD. De plus, le satralizumab, un antagoniste du récepteur de l'IL-6, et une nouvelle génération de thérapies anti-CD20 et anti-CD19 sont étudiés pour leur potentiel dans la prise en charge des cas réfractaires.
De plus, la thérapie par cellules CAR T CD19 a démontré son potentiel dans les cas réfractaires, offrant de l’espoir aux patients qui ne répondent pas aux traitements conventionnels.
Conclusions
Pour résumer, le SPS est une maladie unique au sein du spectre des troubles des anticorps GAD, caractérisée par une raideur musculaire, des spasmes et une co-contraction des muscles en raison d'une inhibition GABAergique altérée.
D'un point de vue immunologique, le SPS est associé à des taux élevés d'anticorps IgG spécifiques du GAD, mais les déclencheurs et la persistance de ces anticorps restent flous. Alors que les médicaments améliorant le GABA procurent un soulagement temporaire, l'immunothérapie par IgIV est efficace chez la plupart des patients, bien que ses bénéfices diminuent avec le temps. Le rituximab semble prometteur pour certains. L'exploration des marqueurs génétiques et le développement de thérapies ciblées pourraient améliorer le diagnostic et le traitement précoces dans les essais futurs.
Troubles du spectre du syndrome de la personne raide
