Une nouvelle structure d'un soi-disant «neurotransmetteur: symporteur de sodium» a été cartographiée à l'Université de Copenhague. Cette découverte enrichit les connaissances des chercheurs sur les neurotransmetteurs dans le cerveau et pourrait conduire à de meilleurs médicaments pour, entre autres, le TDAH, la dépression et l’épilepsie.
Après cinq années d'expérimentation, des chercheurs de l'Université de Copenhague ont réussi à cristalliser et à cartographier une nouvelle conformation de LeuT, une protéine bactérienne qui appartient à la même famille de protéines que les soi-disant transporteurs de neurotransmetteurs du cerveau.
Ces transporteurs sont des protéines spéciales qui se trouvent dans la membrane cellulaire. Comme une sorte d'aspirateur, ils récupèrent certains des neurotransmetteurs que les cellules nerveuses libèrent lors de l'envoi d'un signal.
Certains médicaments ou substances agissent en bloquant les transporteurs, augmentant la quantité de certains neurotransmetteurs à l'extérieur des cellules nerveuses. Par exemple, les antidépresseurs inhibent la recapture du neurotransmetteur sérotonine, tandis qu'un stupéfiant comme la cocaïne inhibe la recapture du neurotransmetteur dopamine.
Les transporteurs sont extrêmement importants pour réguler la signalisation entre les neurones dans le cerveau et donc l'équilibre du fonctionnement de l'ensemble du système. Vous ne pouvez pas vous en passer. «
Kamil Gotfryd, premier auteur et professeur agrégé au Département des sciences biomédicales qui, pendant l'étude, était un postdoctorant au Département des neurosciences
«Non seulement la nouvelle découverte nous donne des connaissances scientifiques de base supplémentaires sur les protéines complexes des transporteurs. Il a également des perspectives en matière de développement de méthodes pharmacologiques, avec lesquelles nous pouvons changer la fonction des transporteurs. En d'autres termes, la découverte pourrait conduire à de meilleurs médicaments », ajoute-t-il.
Des bactéries au cerveau humain
Évolutifs, les transporteurs dérivent des bactéries les plus primitives, qui les ont développées pour absorber les nutriments, tels que les acides aminés, de l'environnement afin de survivre.
Depuis lors, des transporteurs spécialisés se sont développés pour remplir diverses fonctions. Par exemple, pour transporter des neurotransmetteurs dans les neurones du cerveau humain. Pourtant, le principe de base est le même, à savoir que le transporteur fonctionne en s'ouvrant et se fermant alternativement à l'intérieur et à l'extérieur d'une cellule, respectivement.
Lorsqu'un transporteur est ouvert vers l'extérieur, il peut capturer des substances émettrices ou des acides aminés. Par la suite, la protéine utilise des ions sodium pour changer sa structure afin qu'elle se ferme vers l'extérieur et s'ouvre à l'intérieur de la cellule où la substance transportée est libérée et absorbée.
Cycle complet
Ces dernières années, la cristallographie aux rayons X a permis aux chercheurs de cartographier trois étapes du mécanisme du transporteur: ouvert vers l'extérieur, occlus vers l'extérieur et ouvert vers l'intérieur.
Pour que le cycle soit complet, les chercheurs ont longtemps conclu qu'il devait également y avoir un stade occlus intérieurement de la protéine. Cependant, cette structure étant instable, il a longtemps été difficile de la geler et donc de pouvoir la cartographier.
Mais maintenant, après de nombreux essais, des chercheurs de l'Université de Copenhague ont réussi à retenir un transporteur pour l'émetteur leucine – un LeuT – à ce stade précis.
«Nous y travaillons depuis cinq ans, et quoi que nous fassions, nous n'avons jamais eu la structure que nous voulions. Mais soudain, c'est arrivé », explique le professeur et chef de département Ulrik Gether du département de neurosciences.
«Notre étude est en fait – je dirais -« le chaînon manquant ». Cette structure manquait et il était important de comprendre tout le cycle que traverse le transporteur », ajoute-t-il.
Une clé pour plus de découvertes
Ulrik Gether explique que la clé pour résoudre le mystère de longue date était en partie une mutation du transporteur et en partie un remplacement de la substance leucine par la molécule de phénylalanine apparentée, mais légèrement plus grande.
La combinaison, pour ainsi dire, a maintenu le transporteur assez longtemps dans la position souhaitée pour que les chercheurs purifient, cristallisent et cartographient sa structure.
Dans le même temps, Ulrik Gether explique que le haut degré de similitude entre les différents types de transporteurs permet aux chercheurs d'établir des parallèles avec les transporteurs d'une large gamme d'autres neurotransmetteurs.
«Maintenant que nous en savons plus sur LeuT, le résultat peut être transféré à d'autres transporteurs d'autres neurotransmetteurs. Nous pensons que nous pouvons généraliser et créer de meilleurs modèles, par exemple pour la dopamine, la sérotonine et les transporteurs GABA qui sont des cibles pour les médicaments pour traiter le TDAH, la dépression et l'épilepsie, respectivement », explique Ulrik Gether.
Selon le chef du département, la prochaine étape est de continuer à travailler avec les transporteurs trouvés dans les cellules nerveuses humaines.
La source:
Université de Copenhague La Faculté des sciences de la santé et de la médecine
Référence de la revue:
Gotfryd, K., et al. (2020) La structure des rayons X du LeuT dans une conformation occluse orientée vers l'intérieur révèle le mécanisme de libération du substrat. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-14735-w.
