L’un des plus grands défis de l’immunothérapie anticancéreuse n’est peut-être pas que les cellules immunitaires sont trop faibles, mais que certaines tumeurs leur en donnent trop peu pour être visibles. Une nouvelle recherche menée par des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute révèle comment les cancers porteurs de mutations dans la protéine suppresseur de tumeur p53 peuvent cacher ces mutations aux cellules T et suggère une stratégie thérapeutique comme contre-mesure : modifier ce que le cancer affiche à sa surface afin que le système immunitaire puisse reconnaître la tumeur.
Selon l’étude, l’idée est particulièrement pertinente pour les tumeurs dites « froides », qui contiennent peu de cellules T efficaces contre les tumeurs ou les excluent et les suppriment activement. Le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer des ovaires, de nombreux cancers du sein et le glioblastome font partie des principaux types de tumeurs communément décrites comme immunologiquement froides. Toutes les tumeurs de ces catégories ne sont pas froides, mais en tant que groupes, elles ont généralement été beaucoup plus difficiles à traiter avec des médicaments de contrôle immunitaire que les tumeurs hautement inflammatoires, comme de nombreux mélanomes.
Le document a été publié dans Immunité.
Les nouveaux travaux identifient une raison clé pour laquelle une tumeur peut rester immunologiquement silencieuse : le cancer peut ne pas parvenir à afficher des cibles moléculaires utiles en premier lieu. Les lymphocytes T ne lisent pas directement l’ADN d’une tumeur. Au lieu de cela, ils inspectent de minuscules fragments de protéines, appelés peptides, retenus à la surface des cellules par des molécules HLA. La collection complète de ces fragments affichés est appelée en fait l’immunopeptidome, la « fenêtre d’affichage » moléculaire de la cellule. Si un fragment spécifique du cancer n’atteint jamais cette fenêtre ou disparaît trop rapidement, même un lymphocyte T hautement performant peut n’avoir rien de durable à attaquer.
Ce problème est particulièrement important pour p53. Mutations dans TP53le gène codant pour p53, est présent dans environ la moitié de tous les cancers humains. Parce que beaucoup TP53 les mutations surviennent tôt dans le développement de la tumeur, elles peuvent être héritées par presque toutes les cellules cancéreuses à mesure que la tumeur se développe. De telles mutations « tronculaires » ont donc été considérées comme des cibles d’immunothérapie particulièrement attractives. En principe, en frapper un pourrait toucher la tumeur entière, plutôt qu’une seule branche de celle-ci.
L’étude montre pourquoi cette promesse n’est souvent pas tenue. En utilisant une plate-forme de spectrométrie de masse ultrasensible qui mesure physiquement les peptides réellement affichés sur les cellules tumorales, les enquêteurs ont découvert que p53 est beaucoup moins visible pour les cellules T que ne le suggèrent la séquence d’ADN ou la prédiction informatique seule. Par exemple, sur 175 candidats peptidiques p53 de type sauvage prédits examinés dans les molécules HLA pertinentes, seuls cinq ont été détectés de manière robuste. De nombreuses mutations de « points chauds » p53 cancérigènes courantes se sont produites dans des régions mal traitées et, par conséquent, n’ont pas réussi à générer de cibles de surface détectables.
Les chercheurs ont ensuite trouvé plusieurs voies de fuite supplémentaires. Certaines tumeurs de patients portant des cibles p53 potentiellement puissantes ne possédaient pas la molécule HLA nécessaire pour les afficher. Dans le cas de la mutation p53 I195F, la forte activité dans les cellules cancéreuses d’une enzyme appelée ERAP1 a agi comme une machine de découpage moléculaire trop zélée, détruisant un fragment p53 par ailleurs fortement immunogène avant qu’il puisse être montré aux cellules T comme contre-stratégie. La suppression d’ERAP1, ou son blocage avec un inhibiteur, a rétabli la reconnaissance de ces cellules cancéreuses par les cellules T spécifiques de p53 lors d’expériences en laboratoire.
Une faiblesse différente est apparue pour la mutation commune p53 R175H, qui est déjà étudiée dans les thérapies à base de cellules T modifiées en clinique. Les enquêteurs ont identifié des récepteurs de lymphocytes T très sensibles, capables de répondre à des quantités extrêmement rares de cette cible. Mais le fragment p53 mutant s’est lié si faiblement à sa molécule HLA que le complexe était instable et de courte durée. Le récepteur immunitaire était capable ; la cible elle-même était médiocre. L’activation des lymphocytes T et la destruction des cellules cancéreuses étaient donc beaucoup plus faibles que contre une cible p53 plus stable.
« L’immunothérapie ne peut pas attaquer ce que le système immunitaire ne peut pas voir », a déclaré Ellis L. Reinherz, MD, chef du laboratoire d’immunothérapie à Dana-Farber et professeur de médecine à la Harvard Medical School, auteur co-superviseur de l’étude aux côtés de David A. Barbie, MD, directeur du Lowe Center for Thoracic Oncology à Dana-Farber et professeur de médecine à la Harvard Medical School.
Le premier auteur Koji Haratani, MD, PhD, boursier postdoctoral, a été l’un des principaux contributeurs à ce travail, aux côtés des scientifiques Bruce Reinhold, PhD, et Jonathan S. Duke-Cohan, PhD, tous de Dana-Farber.
Une tumeur peut porter une mutation idéale dans chaque cellule cancéreuse, mais si cette mutation n’est pas transformée en une cible de surface stable, la production d’une cellule T plus forte pourrait ne pas suffire. »
David A. Barbie, MD, directeur, Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber
Du renforcement des cellules T à la modification de la tumeur
La plupart des immunothérapies anticancéreuses se concentrent sur l’aspect immunitaire de la bataille. Les inhibiteurs de point de contrôle libèrent des freins moléculaires sur les cellules T ; Les thérapies TCR-T et CAR-T fournissent un grand nombre de cellules immunitaires hautement actives. La nouvelle étude suggère que, pour les tumeurs solides, l’autre côté de l’équation peut être tout aussi important : premièrement, faire en sorte que le cancer affiche de meilleures cibles.
Les auteurs appellent cette approche un « changement d’immunopeptidome ». Plutôt que de s’appuyer uniquement sur les peptides qu’une tumeur choisit naturellement d’afficher, les médicaments pourraient délibérément modifier la fenêtre d’affichage des antigènes afin que les cellules cancéreuses révèlent de nouvelles cibles peptidiques. L’étude indique plusieurs voies possibles, notamment les inhibiteurs d’ERAP1, les petites molécules qui se lient aux peptides pouvant s’insérer dans les molécules HLA et les modifient, ainsi que les médicaments qui modifient l’épissage de l’ARN. S’ils sont administrés sélectivement aux tumeurs, ces agents pourraient potentiellement créer un ensemble plus large de nouvelles cibles que le système immunitaire n’a pas appris à ignorer, activées par les médicaments de synthèse.
L’objectif serait de convertir une tumeur immunologiquement discrète en une tumeur qui attire et active de nombreuses populations de lymphocytes T cytotoxiques différentes, reconnaissant une myriade de peptides dans la fenêtre. En termes pratiques, ce changement induit par un médicament aiderait à transformer une tumeur « froide » en « chaude ». Ce concept pourrait être pertinent pour les cancers difficiles tels que les tumeurs du pancréas, de la prostate, des ovaires et du cerveau, ainsi que pour les formes immunologiquement froides de cancer du sein et d’autres tumeurs malignes solides. La stratégie est plus large que p53 : p53 fournit un cas de test particulièrement important car TP53 se retrouve dans de nombreux cancers humains, mais le principe sous-jacent est de réécrire la présentation de l’antigène de surface de toute tumeur, quelle que soit la mutation qui a créé le cancer.
Une exposition plus large des antigènes devrait également rendre la fuite immunitaire plus difficile. Les thérapies dirigées contre une seule cible peuvent échouer si les cellules cancéreuses cessent d’afficher cette cible. À cet égard, les cancers ont développé une stratégie visant à modifier leur propre immunopeptidome en éliminant les peptides liés au HLA qui les rendent vulnérables aux attaques des lymphocytes T. En revanche, le déplacement de l’immunopeptidome par le biais de médicaments pourrait potentiellement exposer plusieurs nouvelles cibles à la fois et recruter une réponse polyclonale des lymphocytes T. Il pourrait donc être associé à des inhibiteurs de points de contrôle, à des vaccins thérapeutiques ou à des thérapies à base de lymphocytes T, plutôt que de les remplacer.
Les résultats véhiculent également un message immédiat pour le développement de médicaments néoantigènes : une mutation prédite à partir du séquençage de la tumeur ne doit pas automatiquement être considérée comme une cible immunitaire utile. Le peptide concerné doit être traité, affiché par les molécules HLA du patient, rester suffisamment stable à la surface cellulaire et être reconnu par un récepteur de lymphocytes T capable de répondre aux très faibles densités cibles typiques des cellules cancéreuses.
« La question classique est la suivante : comment rendre l’attaque du système immunitaire plus difficile ? » dit Reinherz. « Nos résultats soulèvent une question complémentaire : comment faire en sorte que la tumeur se révèle davantage ? Si nous pouvons modifier pharmacologiquement les peptides qu’un cancer affiche, nous pourrons peut-être créer les cibles dont les cellules T endogènes, les thérapies par points de contrôle et les cellules T modifiées doivent fonctionner. »
Ce que l’étude fait et ne montre pas
L’étude ne montre pas qu’un médicament ait déjà transformé des tumeurs humaines froides en tumeurs chaudes chez des patients. Au lieu de cela, il établit des mécanismes par lesquels les tumeurs peuvent supprimer des cibles immunitaires hautement souhaitables et montre expérimentalement que l’un de ces mécanismes, la destruction du peptide dépendant d’ERAP1, peut être inversé. Le travail fournit donc une base mécaniste et un ensemble d’approches testables pour de futures thérapies visant à remodeler l’affichage des antigènes tumoraux.
La recherche intègre l’immunopeptidomique ultrasensible, la génomique des tumeurs humaines, la cristallographie aux rayons X, les cellules T humaines modifiées, les mesures des récepteurs de cellules T à molécule unique et les tests de destruction fonctionnelle des cellules tumorales.
En plus de Dana-Farber et de la Harvard Medical School, des chercheurs de l’Université Vanderbilt, du Laboratoire national d’Argonne, de l’Hôpital pour enfants de Boston et des institutions collaboratrices ont contribué à l’étude.
